Należy zrezygnować z terapii biurowej podophyllin przeciwko kłykcinom / infekcjom przenoszonym drogą płciową

Podophyllotoxin

Podophyllotoxin jest aktywnym składnikiem przeciwnowotworowym Podophyllum; działanie farmakologiczne polega na blokowaniu montażu mikrotubul w aparacie mitotycznym przez wiązanie z tubuliną.5,6,9

niska toksyczność kliniczna

w przeciwieństwie do podofiliny, miejscowe stosowanie preparatów podofilotoksyny 0,15% -0,5% jest bardzo bezpieczne do stosowania klinicznego. U pacjentów „przemoczonych” bardzo duże kłykciny kłykciowe z nadmierną ilością 0.5% roztworu podofilotoksyny, co odpowiada 0,11 mg/kg mc.w dawce pojedynczej i 0,64 mg/kg mc. w dawce łącznej, mierzono kolejne stężenia podofilotoksyny w surowicy w zakresie 1-17 ng/ml. U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących codziennie dożylne wstrzyknięcia podofilotoksyny w dawce 0,5–10 mg/kg mc.u pacjentów z chorobą nowotworową nie doszło do uszkodzenia poza przemijającym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.25 Von Krogh10 obliczył, że nawet jeśli teoretycznie 100% wchłanianie podofilotoksyny zostanie osiągnięte poprzez przypadkowe doustne przyjęcie, do 7 ml pojedynczej dawki będzie poniżej poziomu ostrej toksyczności.

nie jest wymagane zmywanie pomiędzy aplikacjami6,9; miejscowe działania niepożądane wynikające z miejscowego stosowania podofilotoksyny są przewidywalne i zwykle łagodne do umiarkowanych.6,9,26 nadżerki związane z udaną martwicą kłykciaka są płytkie i goją się w ciągu kilku dni. Rzadko występują ciężkie reakcje, takie jak ból wymagający przerwania leczenia.

wysoka skuteczność kliniczna

po raz pierwszy przetestowano w postaci 0,5% roztworu etanolu u nieobrzezanych mężczyzn,6,9 okazało się, że cykle (cykle) terapii podofilotoksyną do samodzielnego leczenia były możliwe do zastosowania dwa razy na dobę przez 3 dni, a następnie 4-7 dni odpoczynku. Metylo-rosanilina dodana do skażenia rozwiązania zoptymalizowała zgodność, umożliwiając wizualizację leczonych brodawek. Po jednym cyklu, 70% brodawek worka napletka i 49% wszystkich brodawek prącia zostały wyeliminowane. Po przepisaniu kolejnego kursu terapeutycznego 82% przypadków wyleczono po 3 miesiącach obserwacji. W kolejnych kluczowych badaniach europejskich,9, 26-30 skumulowanych długoterminowych (3-4-Miesięczna obserwacja) wyników po terapii domowej podofilotoksyną było konsekwentnie skuteczniejsze niż terapia biurowa podofilotoksyną (P <0,05–0,001; tabela 1). Obecnie licencjonowany 0,5% roztwór podofilotoksyny zawierający niebieski patent jako wskaźnik koloru, jest wygodny dla brodawek prącia; napletek jest chowany, a roztwór nakłada się na każdą brodawkę za pomocą specjalnie zaprojektowanego aplikatora z tworzywa sztucznego lub wacików.

z wyjątkiem kilku wczesnych badań przeprowadzonych w USA 31,32, kiedy mogły wystąpić problemy z przestrzeganiem przepisów z powodu stosowania bezbarwnego roztworu podofilotoksyny, dobrze kontrolowane badania dotyczące cyklicznego stosowania 3-dniowych kursów z 0.5% roztworu skażonego podofilotoksyną u kobiet wykazało również dobre działanie terapeutyczne przeciwko brodawkom sromu, przy czym współczynnik klirensu mieści się w zakresie 50%-77%.26,33,34 w ostatnich latach Poprawiono aspekt zgodności leczenia podofilotoksyną poprzez opracowanie kremu o barwie białej 0,15% (Wartec, Warticon), który wciera się w okolice brodawek sromu i odbytu palcem wskazującym pacjenta, po zasięgnięciu przez lekarza informacji biurowych na temat ich lokalizacji i przez samokontrolę za pomocą ręcznego lustra. Randomizowane badania prospektywne (tabela 1) wykazały, że 0.15% krem jest na ogół tak samo skuteczny jak 0,5% skażonego roztworu. Tak więc, Lacey i wsp.26 wykazali, że wszystkie pierwotne brodawki ustąpiły u 78% pacjentów otrzymujących krem w porównaniu z 58% pacjentów leczonych podofiliną (p<0, 01) i że długotrwałe wyleczenie było znacznie lepsze na korzyść kremu w porównaniu z 25% podofiliną (59% w porównaniu z 46%; p<0, 001). Obliczenia kosztów pokazują, że chociaż podofilina jest tania w produkcji, jest mniej opłacalna w porównaniu z terapią domową podofilotoksyną.

aspekty regulacyjne i eksperymentalne oceny bezpieczeństwa

licencjonowane produkty podofilotoksyn o stężeniu 0,15–0,5% zostały ocenione pod względem chemicznym, farmakologicznym i toksykologicznym. Eksperymentalne dane toksykologiczne, opublikowane bardziej szczegółowo w innym miejscu, 24 są skrótowo zestawione w bieżącym badaniu.

badania toksyczności

biodostępność po podaniu doustnym u psów po dużych dawkach (1.0 mg/kg mc.) wynosi do 63% w porównaniu z podaniem dożylnym, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-8 godzinach, po czym następuje gwałtowny spadek, a po 24 godzinach wykrywalne są jedynie śladowe ilości leku. Tylko dawki 1,0 mg / kg powodują wykrywalne poziomy OUN po 2-8 godzinach. U myszy zarówno nerki, jak i wydalanie z żółcią występuje; po 24 godzinach wszystkie narządy i płyny ustrojowe z wyjątkiem wątroby, jelit i moczu są usuwane. U ciężarnych myszy podofilotoksyna może osiągać większe stężenia w płodach niż w narządach matczynych, takich jak szpik kostny, śledziona, grasica, gruczoły limfatyczne i miazga/krawędź zębiny.

Rakotwórczość i Genotoksyczność

szczury i myszy otrzymujące do 0,3 mg/kg/dobę podofilotoksyny w diecie, odpowiednio przez 104 i 80 tygodni, nie wykazały żadnych dowodów działania onkogennego. W przypadku Salmonella typhimurium podofilina wywołała do 13,6-krotny wzrost liczby nawrotów, podczas gdy ekspozycja na Podofilotoksynę powodowała jedynie 1,5–1.6-krotne zwiększenie przypisywane Przypadkowi bez zależności od dawki.

stymulowane przez PHA Kultury ludzkich limfocytów wystawione na działanie podofilotoksyny przez 25 godzin nie wykazały żadnego działania klastogennego. Nie wykryto potencjału mutagennego w hodowlach komórek jajników i komórek chłoniaka, a w hodowlach komórek ludzkich nie wykryto złamania DNA pojedynczej nici.

lokalny potencjał uczulenia

w teście maksymalizacji na świnkach morskich preparaty podofilotoksyny wywołały reakcje toksyczne związane z martwicą skóry, ale nie wykazały żadnych immunologicznych właściwości uczulających.

toksyczny wpływ na reprodukcję

Podofilotoksyna nie działa teratogennie na szczury i króliki. Ciężarne szczury i ich potomstwo były obserwowane po doustnym podaniu podofilotoksyny w dawce 0,4, 1,0 lub 2,5 mg/kg/dobę od 15. dnia ciąży do 21. dnia po porodzie. Nie stwierdzono wpływu na płodność, ciążę, kojarzenie, wielkość miotu, rozwój embrionalny lub płodowy oraz zachowanie w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym. Negatywny wpływ zaobserwowano u potomstwa narażonego na największą dawkę (2.5 mg/kg mc.) w odniesieniu do wskaźnika przeżycia, jak również opóźnionego rozwoju i przyrostu masy ciała u osób, które przeżyły. U narażonych zwierząt nie stwierdzono wpływu na częstość wad rozwojowych, masę urodzeniową, zachowanie, płodność lub kojarzenie u matek narażonych na podofilotoksynę lub u ich potomstwa w pierwszym/drugim pokoleniu.

chociaż badania toksycznego wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały teratogenności, a okres półtrwania wydaje się krótki, a ogólnoustrojowa eliminacja następuje w ciągu kilku dni, nadal uważamy, że należy unikać podofilotoksyny w czasie ciąży, ponieważ nie można wykluczyć, że lek może gromadzić się u ludzkiego płodu. Jako dodatkowe środki ostrożności zalecamy również unikanie poczęcia w ciągu tygodnia po zakończeniu leczenia podofilotoksyną.