Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Czynnik Xa, w kompleksie z innymi czynnikami, przekształca protrombinę w trombinę, co prowadzi do powstania zatyczki hemostatycznej przez przekształcenie fibrynogenu w fibrynę, a tym samym indukując lokalną hemostazę. Proces ten może również wystąpić na powierzchni aktywowanych płytek krwi.
wpływ preparatu NovoSeven (czynnika krzepnięcia viia (rekombinowanego)) na krzepnięcie u pacjentów z hemofilią lub bez hemofilii oceniano w różnych modelach układów. W modelu in vitro krzepnięcia krwi inicjowanego przez czynnik tkankowy (fig. a)2, dodanie preparatu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) zwiększało zarówno szybkość, jak i poziom wytwarzania trombiny we krwi prawidłowej i hemofilii A, z efektem wykazywanym przy stężeniach NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) już od 10 nM. W tym modelu świeża krew ludzka była leczona inhibitorem trypsyny kukurydzianej (CTI) w celu zablokowania szlaku kontaktowego krzepnięcia krwi. Dodano czynnik tkankowy (TF) w celu zainicjowania krzepnięcia w obecności lub bez preparatu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) dla obu typów krwi.
w osobnym modelu i zgodnie z wcześniejszymi raportami3, zwiększanie dawek preparatu NovoSeven (czynnika krzepnięcia viia (rekombinowanego)) w osoczu krwi hemofilii wykazuje zależne od dawki zwiększenie wytwarzania trombiny (ryc. B). W tym modelu osocze bogatopłytkowe i hemofilia skorygowano za pomocą autologicznego osocza do 200 000 płytek / µl. Koagulacja była inicjowana przez dodanie czynnika tkankowego i CaCl2. Wytwarzanie trombiny mierzono w obecności substratu trombiny i różnych dodanych stężeń rFVIIa.
rysunek A
Rysunek B
TF-zainicjowany krzepnięcia normalnego i hemofilii osocza bogatopłytkowego w obecności rFVIIa.
farmakokinetyka
hemofilia A lub B
wrodzony niedobór czynnika VII
prawidłowe stężenie czynnika VII w osoczu wynosi 0. 5 µg/mL. Poziomy czynnika VII 15-25% (0,075 – 0.125 µg / mL) są na ogół wystarczające do osiągnięcia prawidłowej hemostazy. 70 kg osoba z niedoborem FVII (objętość osocza około 3000 mL) wymagałaby zatem 3,2-5,4 µg/kg preparatu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) do zabezpieczenia hemostazy, przy założeniu 100% odzysku. Ze względu na to, że średni poziom odzysku w osoczu dla preparatu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) wynosi 20% u pacjentów z niedoborem FVII, konieczne będzie zastosowanie dawki NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) w zakresie 16-27 µg/kg mc.w celu osiągnięcia wystarczającego stężenia FVII w osoczu dla hemostazy.
badania kliniczne
nie przeprowadzono bezpośrednich porównań z innymi produktami krzepnięcia, dlatego nie można wyciągnąć wniosków dotyczących porównawczego bezpieczeństwa lub skuteczności.
hemofilia A lub B z inhibitorami czynnika VIII lub czynnika IX
Zastosowanie według protokołu otwartego
największa liczba pacjentów, którzy otrzymywali NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) w fazie badań klinicznych nad produktem leczniczym, była objęta badaniem według protokołu otwartego (badanie a)6,7,8, które rozpoczęło się w 1988 r., krótko po zakończeniu badania farmakokinetycznego. Do tych pacjentów należały osoby z hemofilią typu A lub B (z inhibitorami lub bez), osoby z nabytymi inhibitorami czynnika VIII lub czynnika IX oraz nieliczni pacjenci z niedoborem FVII. Sytuacje kliniczne były zróżnicowane i obejmowały krwawienia mięśniowe / stawowe, krwawienia śluzowo-skórne, profilaktykę chirurgiczną, krwawienia wewnątrzmózgowe i inne nagłe sytuacje. Schematy dawkowania zostały zaproponowane przez firmę Novo Nordisk, ale zależały one od wyboru badacza. Wyniki kliniczne nie były zgłaszane w sposób ustandaryzowany. Dlatego DANE KLINICZNE z badania A są problematyczne dla oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu za pomocą metod statystycznych.
badanie dotyczące dawkowania
u pacjentów z hemofilią A i B z inhibitorami i bez nich przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie porównawcze (badanie B)9 z dwoma poziomami dawek produktu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) w leczeniu krwotoków stawowych, mięśniowych i śluzowo-skórnych. Pacjenci otrzymywali NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) tak szybko, jak to możliwe w ośrodkach leczenia (4 do 18 godzin po wystąpieniu krwawienia). 35 pacjentów było leczonych dawką 35 µg/kg mc. (59 krwawień do stawów, 15 krwawień do mięśni i 5 krwawień do mięśni), a 43 pacjentów było leczonych dawką 70 µg / kg mc. (85 krwawień do stawów i 14 krwawień do mięśni). Dawkowanie powtarzano w odstępach 2,5 godziny, ale u niektórych pacjentów wynosiło do czterech godzin. Skuteczność oceniano po 12 ± 2 godzinach lub po zakończeniu leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce wcześniej. Na podstawie subiektywnej oceny badacza, odpowiednie wskaźniki skuteczności dla grup 35 i 70 µg/kg wynosiły: doskonała 59% i 60%, skuteczna 12% i 11% oraz częściowo skuteczna 17% i 20%. Średnia liczba wstrzyknięć wymaganych do osiągnięcia hemostazy wynosiła 2,8 i 3,2 odpowiednio dla grup 35 i 70 µg/kg mc.
u jednego pacjenta w grupie otrzymującej 35 µg/kg mc. i u trzech w grupie otrzymującej 70 µg/kg mc. wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, których nie uznano za związane ze stosowaniem preparatu NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) . Doszło do dwóch niezwiązanych ze sobą zgonów; jeden pacjent zmarł na AIDS, a drugi na krwotok śródczaszkowy wtórny do urazu.
badania chirurgiczne
przeprowadzono dwa badania kliniczne (badania C i D) w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności podawania rFVIIa podczas i po operacji u pacjentów z hemofilią A lub B z inhibitorami.
badanie C było randomizowanym, podwójnie ślepym, równoległym badaniem klinicznym (29 pacjentów z hemofilią A lub B i inhibitorami lub nabytymi inhibitorami czynnika VIII/FIX, poddawanych dużym lub niewielkim zabiegom chirurgicznym). 10 pacjentów otrzymywało dożylne rFVIIa w bolusie (35 µg/kg mc., N=15; lub 90 µg/kg mc., N=14) przed zabiegiem chirurgicznym, w zależności od potrzeb, a następnie co 2 godziny przez kolejne 48 godzin, począwszy od zamknięcia rany. Dodatkowe dawki podawano co 2 do 6 godzin, do dodatkowych 3 dni w celu utrzymania hemostazy. Po maksymalnie 5 dniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w razie potrzeby leczenie można kontynuować metodą otwartej próby (90 µg/kg mc. rFVIIa co 2-6 godzin). Skuteczność oceniano w okresie śródoperacyjnym i pooperacyjnym od momentu zamknięcia rany (godzina 0) do dnia 5.
w przypadku, gdy oceny skuteczności w każdym punkcie czasowym były zestawiane według metody „last value carried forward approach”(pacjenci, którzy ukończyli badanie wcześnie i osiągnęli skuteczną hemostazę, byli liczeni jako „skuteczni”, a ci, którzy przerwali leczenie z powodu niepowodzenia leczenia lub zdarzeń niepożądanych, byli liczeni jako „nieskuteczni” w każdym kolejnym punkcie czasowym), wyniki po zakończeniu 5-dniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby zostały podsumowane w poniższej tabeli. Dwudziestu trzech pacjentów pomyślnie ukończyło całe badanie (w tym okres otwarty po 5-dniowym okresie podwójnie ślepej próby) z zadowalającą hemostazą.
Badanie C: Porównanie dawki skuteczności w dużych i małych operacjach-Lastvalue Carried Forward*
| liczba skutecznych (E)/nieskutecznych (i) odpowiedzi w każdej grupie dawkowania | |||||||||||
| Chirurgia Ogólna | Chirurgia drobna | ||||||||||
| 35 µg / kg (n= 5) |
90 µg / kg (n= 6) |
35 µg / kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
ogółem (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I | E | I | ||
| Śródoperacyjne | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Pooperacyjne | |||||||||||
| Godzina | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| dzień | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *pacjenci, którzy ukończyli badanie wcześnie i osiągnęli skuteczną hemostazę, byli liczeni jako skuteczni w kolejnych punktach czasowych, a pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu niepowodzenia leczenia lub zdarzeń niepożądanych, byli liczeni jako nieskuteczne w kolejnych punktach czasowych. Tylko skuteczne oceny były liczone jako udana hemostaza (oceny „częściowo skuteczne” nie były liczone). Dziesięciu pacjentów ukończyło badanie przed 5. dniem, ponieważ krwawienie ustąpiło i zostali wypisani ze szpitala. Trzech pacjentów wycofało się z badania z powodu nieskutecznej terapii, a jeden pacjent opuścił badanie z powodu zdarzenia niepożądanego. | |||||||||||
E: liczba pacjentów, u których leczenie rFVIIa było skuteczne; I: liczba pacjentów, u których leczenie rFVIIa było nieskuteczne
badanie C: Dawkowanie według kategorii chirurgicznej
przed zabiegiem chirurgicznym podawano dawkę rFVIIa w bolusie 90 µg/kg mc. zarówno w grupie otrzymującej bolus, jak i we wlewie ciągłym. Następnie Grupa wstrzykująca w bolusie otrzymywała 90 µg/kg rFVIIa przez dożylne wstrzyknięcie w bolusie co 2 godziny podczas zabiegu i przez pierwsze 5 dni, a następnie co 4 godziny od dnia 6 do dnia 10. Grupa otrzymująca infuzję ciągłą otrzymała 50 µg/kg/h rFVIIa drogą dożylną przez pierwsze 5 dni infuzji ciągłej oraz infuzję 25 µg/kg / h od dnia 6 do dnia 10. W obu grupach leczonych rFVIIa dopuszczono dwie dawki ratunkowe w bolusie wynoszące 90 µg/kg mc. w dowolnym okresie 24 godzin.
grupy leczone w bolusie (90 µg/kg mc.) i w infuzji ciągłej (50 µg/kg mc./h) wykazały porównywalną skuteczność w osiągnięciu i utrzymaniu hemostazy w dużych operacjach chirurgicznych od zamknięcia rany do 10. dnia. W globalnej ocenie leczenia hemostazą pod kątem ogólnego sukcesu w osiągnięciu i utrzymaniu hemostazy na koniec okresu badania, leczenie oceniono jako skuteczne u 9 pacjentów (75%) i nieskuteczne U 3 pacjentów (25%) w obu leczonych grupach.
w przypadku, gdy oceny skuteczności w każdym punkcie czasowym były zestawiane według metody „last value carried forward” (pacjenci, którzy ukończyli badanie wcześnie i osiągnęli skuteczną hemostazę, byli liczeni jako „skuteczni” w każdym punkcie czasowym, a ci, którzy przerwali leczenie z powodu niepowodzenia leczenia, liczeni jako „nieskuteczni” w każdym kolejnym punkcie czasowym), wyniki podsumowano w poniższej tabeli.
badanie D: skuteczność podawania w bolusie vs. Infuzja ciągła w dużych operacjach-ostatnia wartość przeniesiona do przodu*
| liczba skutecznych (E)/nieskutecznych (I) odpowiedzi w każdej grupie dawkowania |
|||||
| wstrzyknięcie w bolusie (rFVIIa 90µg/kg) N = 12 |
infuzja ciągła (rFVIIa 50µg/kg/h) N =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| pooperacyjne | |||||
| Godzina | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| dzień | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *pacjenci, którzy ukończyli badanie wcześnie, osiągnęli hemostazę, uznali ją za skuteczną w kolejnych punkty czasowe, a pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu niepowodzenia leczenia liczone jako nieskuteczne w kolejnych punktach czasowych. Ośmiu pacjentów ukończyło badanie wcześnie, ponieważ krwawienie ustąpiło i zostali wypisani ze szpitala. Czterech pacjentów wycofało się z badania z powodu nieskutecznej terapii, a jeden pacjent opuścił badanie z powodu hemartrozy, która została opisana jako zdarzenie niepożądane. | |||||
E: liczba pacjentów, u których leczenie rFVIIa było skuteczne; I: liczba pacjentów, u których leczenie rFVIIa było nieskuteczne
badanie D: Dawkowanie w poszczególnych grupach
wrodzony niedobór czynnika VII
zebrano dane z opublikowanej literatury i źródeł wewnętrznych dla 70 pacjentów z niedoborem czynnika VII leczonych preparatem NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) w 124 epizodach krwawienia, operacjach chirurgicznych lub schematach profilaktycznych. 32 z tych pacjentów zostało zakwalifikowanych do badań w nagłych wypadkach i w badaniach ze współczuciem, prowadzonych przez Novo Nordisk (43 niechirurgiczne krwawienia, 26 operacji).; W opublikowanej literaturze opisano 35 przypadków (20 operacji, 10 epizodów krwawienia bezoperacyjnego, 4 przypadki cięcia cesarskiego lub porodu z pochwy, 10 przypadków długotrwałej profilaktyki i 1 przypadek terapii na żądanie); a 3 pochodzą z rejestru prowadzonego przez Towarzystwo Badań nad hemofilią i zakrzepicą (9 epizodów krwawienia, 1 Operacja). Dawkowanie wynosiło od 6 do 98 µg/kg mc.co 2 do 12 godzin (z wyjątkiem profilaktyki, w której dawki podawano od 2 razy na dobę do 2 razy w tygodniu). Pacjenci byli leczeni średnio 1-10 dawkami. Leczenie było skuteczne (krwawienie ustało lub leczenie zostało ocenione jako skuteczne przez lekarza) w 93% przypadków (90% dla pacjentów badanych, 98% dla pacjentów opublikowanych, 90% dla pacjentów z rejestru HTRS).
nabyta hemofilia
dane zebrano z czterech badań w ramach programu współczucia prowadzonego przez Novo Nordisk i rejestr Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS). Łącznie 70 pacjentów z nabytą hemofilią leczono preparatem NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) w przypadku 113 epizodów krwawienia, operacji lub urazów. Sześćdziesięciu jeden z tych pacjentów pochodziło z programu compassionate use ze 100 epizodami krwawienia (68 niechirurgicznych i 32 chirurgicznych epizodów krwawienia), a 9 pacjentów pochodziło z rejestru HTRS z 13 epizodami krwawienia (8 niechirurgicznych, 3 chirurgiczne i 2 epizody sklasyfikowane jako inne). Jednoczesne stosowanie innych leków hemostatycznych występowało w 29/70 (41%); 13 (19%) otrzymał więcej niż jeden środek hemostatyczny. Najczęściej stosowanymi środkami hemostatycznymi były leki przeciwfibrynolityczne, czynnik VIII i aktywowane koncentraty kompleksów protrombiny.
programy współczucia i rejestr HTRS nie zostały zaprojektowane w celu wyboru dawek ani porównania skuteczności pierwszego rzutu lub skuteczności, gdy są stosowane po niepowodzeniu innych leków hemostatycznych (leczenie ratunkowe). Nie obserwowano odpowiedzi na dawkę w dawkach od 70 do 90 µg/kg mc.
skuteczność w poszczególnych grupach dawkowania u pacjentów otrzymujących dawki w zakresie od < 61 do > 90 µg/kg mc. rFVIIa, programy współczucia i rejestr HTRS
2. Butenas, S., et al. : Mechanizm krzepnięcia zależnego od czynnika VIIa w hemofilii krwi, krew 2002; 99: 923-930. Rysunek Copyright American Society of Hematology, wykorzystane za zgodą.
3. Allen, G. A., et al. : The effect of factor X level on trombin generation and the prokoagulant effect of activated factor VII in a cell-based model of coagulation, Blood Coagulation and Fibrinolysis 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Treatment of Factor VII deficiency with recombinant Factor VIIa, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et al. : Doświadczenie kliniczne z rekombinowanym czynnikiem VIIa, krzepnięciem krwi i Fibrynolizą 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: Recombinant Factor VIIa in Joint and Muscle Bleeding Episodes, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : Randomizowane, podwójnie ślepe porównanie dwóch poziomów dawkowania rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu krwotoków stawowych, mięśniowych i śluzowo-skórnych u osób z hemofilią A i B, z inhibitorem i bez inhibitora, hemofilia 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D. i inni: Prospektywne, randomizowane badanie dwóch dawek rFVIIa (NovoSeven (czynnik krzepnięcia viia (rekombinowany)) u pacjentów z hemofilią i inhibitorami poddawanych zabiegom chirurgicznym, zakrzepicy i hemostazy 1998; 80: 773-778.