Nutritional immunology: function of natural killer cells and their modulation by resweratrol for cancer prevention and treatment

wrodzony układ odpornościowy jest zachowany wśród kręgowców i jest już funkcjonalnie obecny przy urodzeniu. Komórkowymi członkami ludzkiego wrodzonego układu odpornościowego są różne leukocyty, takie jak monocyty, eozynofile, neutrofile, bazofile, komórki dendrytyczne i komórki natural killer (NK). Innymi pozakomórkowymi członkami wrodzonego układu odpornościowego są układ dopełniacza i duża liczba wydzielanych cytokin jako odpowiedź zapalna na dowolny WYZWALACZ. W ten sposób wrodzony układ odpornościowy tworzy złożoną i skuteczną osłonę ochronną przed infekcjami, ale także transformacją złośliwą i rakiem. Co ciekawe, kilka naturalnych związków, takich jak resweratrol, silnie wpływa na odpowiedź immunologiczną i np. moduluje aktywność komórek NK. Dlatego modulacja wrodzonego układu odpornościowego przez związki pochodne odżywcze ma ważny i cenny wpływ na zdrowie. Ze względu na silny związek między żywieniem a rakiem, dziedzina immunologii żywieniowej intensywnie bada substancje modulujące odporność, które są obecne lub nawet wzbogacone w żywność do zapobiegania i leczenia raka.

komórki NK i odpowiedź immunologiczna

komórki NK zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w 1975 roku na podstawie ich zdolności do lizy komórek nowotworowych in vitro bez uprzedniego uczulenia immunologicznego i stanowią około 15% wszystkich krążących limfocytów . Ich główne znaczenie polega na wczesnej obronie gospodarza przed komórkami allogenicznymi i autologicznymi po zakażeniu wirusem, zakażeniu bakteriami lub pasożytami lub przed komórkami nowotworowo przekształconymi . Rozwój komórek NK występuje głównie w środowisku szpiku kostnego (BM): pochodzą one z hematopoetycznych komórek macierzystych, które następnie różnicują się w wspólne limfoidalne protezy progenitorowe, które ostatecznie rozwijają się w protezy NK/T, z których komórki NK pochodzą przez całe życie . Ich rozwój Linearny charakteryzuje się sekwencyjnym pozyskiwaniem receptorów powierzchniowych i funkcjami efektorowymi . Oprócz BM i krwi, komórki NK znajdują się również w tkankach obwodowych, w tym w wątrobie, jamie otrzewnej i łożysku . Ludzkie komórki NK są szeroko definiowane jako limfocyty CD3− CD56+ (CD3: Ko-receptor komórek T; CD56: cząsteczka adhezji komórek nerwowych (NCAM)) i są dalej rozróżniane na komórki NK CD56bright (~10% ludzkich komórek NK) i CD56dim (~90% ludzkich komórek NK). Komórki CD56dim NK wykazują wysokie poziomy receptora FCY III (FCYRIII, CD16) pośredniczącego w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), a komórki CD56bright NK wykazują mniejszą lub żadną ekspresję CD16 . Aby pokonać swoje cele, komórki NK są, po uprzedniej aktywacji przez cytokiny, zdolne do wynaczynienia i infiltracji do dotkniętych tkanek . Zabijanie komórek docelowych odbywa się za pomocą różnych mechanizmów (rys. 1). Po pierwsze, komórki NK tworzą tak zwane synapsy immunologiczne (dynamiczny interfejs utworzony między komórką NK a komórką docelową). Po drugie, komórki NK uwalniają granulki cytoplazmatyczne, organelle zawierające białka, takie jak perforyna (Prf1), granulozyny członka rodziny podobne do saposyny i proteazy serynowe zwane granzymami, takimi jak granzyme B (GzmB), aby rozszczepiać, np. kilka pro-kaspaz, które następnie są w stanie wywołać apoptozę w komórce docelowej . Ponadto ekspresja członków rodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF), takich jak ligand FAS (FASL), TNF i ligand indukujący apoptozę związaną z TNF (TRAIL), jest w stanie wywołać apoptozę komórek nowotworowych po utworzeniu synaps immunologicznych. TRAIL może wiązać się z kilkoma receptorami śmierci (DR), z których dwa są agonistyczne (DR4 (TRAIL-R1) i DR5 (TRAIL-R2)) i indukują apoptozę, a dwa z nich są antagonistyczne (receptor wabika 1 (DCR1, TRAIL-R3) i DcR2 (TRAIL-R4)) i nie mogą indukować apoptozy. Inną możliwością podjęcia działań przeciwko komórkom docelowym jest wydzielanie szeregu cytokin efektorowych, takich jak interferon γ (IFN-γ), czynnik stymulujący kolonie granulocytów makrofagów (GM-CSF) i interleukina (IL), jak IL-5, IL-10 lub IL-13 Po osiągnięciu różnych etapów różnicowania komórek NK (Fig. 1). Ponadto komórki NK wydzielają różne chemokiny, w tym ligand 2 motywu chemokiny C-C (CCL2, białko chemoatrakcyjne monocytów (MCP)-1), CCL3 (białko zapalne makrofagów (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (regulowane po aktywacji, normalna ekspresja i wydzielanie komórek T (RANTES)), ligand 1 motywu chemokiny x-C (XCL1, lymphotactin) i chemokina C-X-C motyw ligand 8 (cxcl8, IL-8) do Kolokalizacji z innymi komórkami immunologicznymi, takimi jak komórki dendrytyczne w obszarach zapalenia (fig. 1) . Dzięki szerokiej gamie receptorów rozpoznawania wzorców (PRRs), różne typy komórek odpornościowych mogą specyficznie identyfikować zachowane wzorce molekularne związane z patogenem (PAMPs), które są obecne wyłącznie na drobnoustrojach, takich jak wirusy, bakterie, pasożyty i grzyby. Do głównych rodzin PRR należą transmembrane Toll-like receptors (TLRs), C-type lectin receptors (CLRs), cytoplazmatyczne nucleotide oligomerization domain (NOD)-like receptors (nlrs) i RNA helicase retinoic acid inducible gene i (RIG-I) – like receptors (RLRS). W ten sposób można aktywować sygnalizację wewnątrzkomórkową, która następnie indukuje ekspresję genów biorących udział w odpowiedzi zapalnej i/lub immunologicznej w celu rekrutacji np. komórek fagocytarnych i cząsteczek efektorowych do miejsca zakażenia. Komórki NK wyrażają różne PRRs, takie jak TLRs, Nlrs i RLRs. Bezpośrednio reagują na PAMPs w odpowiednim środowisku w obecności cytokin takich jak IL-2, IL-12, IL-15 lub IL-18. W ten sposób aktywowane komórki NK wytwarzają IFN-γ, GM-CSF lub TNF-α lub uwalniają cytotoksyczne granulki skierowane do komórki docelowej. To, czy komórka NK milczy, czy wykonuje swoją zdolność zabijania na komórkach złośliwych, zależy od dynamicznej równowagi zdarzeń stymulacji dwóch głównych klas strukturalnych receptorów powierzchniowych komórek NK, receptorów immunoglobulinopodobnych komórek zabójcy (KIRs) i receptorów z rodziny lektynopodobnych Typu C, które hamują i/lub aktywują kaskady sygnałowe (Fig. 1). Niektóre z ludzkich receptorów aktywujących, takich jak różne KIRs lub naturalne receptory cytotoksyczności (NCRs), takie jak NKp30, NKp44, NKp46 i Nkp80, przekazują sygnał aktywacyjny za pośrednictwem szlaków zależnych od kinazy białkowej tyrozynowej. W związku z tym, różne białka adapterów transbłonowych zawierają od jednego do trzech cytoplazmatycznych motywów aktywacyjnych opartych na immunoreceptorze tyrozyny (Itam), składających się z konsensusowej sekwencji aminokwasowej z tyrozyny i leucyny . Po fosforylacji itamy służą jako miejsca dokowania dla innych kinaz, aby dalej przekazywać sygnał. Dodatkowe sygnały aktywujące mogą być również pośredniczone przez receptory, które są niewywalenie związane z innymi białkami adaptacyjnymi, które nie zawierają ITAM . Aby antagonizować aktywację komórek NK, obecne są hamujące receptory powierzchniowe, takie jak różne KIRs u ludzi, które działają poprzez szlaki zależne od fosfatazy białkowej tyrozynowej . W ich domenach cytoplazmatycznych znajdują się immunoreceptorowe motywy hamujące tyrozynę (itims), które mogą rekrutować fosfatazy tyrozynowe, takie jak domena Src-homology 2 (SH2) zawierająca SHP-1 lub SHP-2. Równowaga stanu fosforylacji kilku cząsteczek sygnałowych, które są celami dla obu członków rodziny kinaz białkowych tyrozynowych Syk, kinaz białkowych związanych z łańcuchem zeta 70/SYC (ZAP70 / SYC), SHP-1, SHP-2, i ich przesunięcie na jedną lub drugą stronę jest zatem kluczowe dla zachowania komórek NK. Ligandy receptorów hamujących są polimorficznymi cząsteczkami kompleksu zgodności histologicznej (MHC) klasy I. Receptory KIR wiążą grupy alleli HLA-a, HLA-B i HLA-C, podczas gdy HLA-E jest rozpoznawany przez CD94-NKG2A.

aktywność nowotworów i komórek NK

niektóre komórki nowotworowe nie mają lub obniżają jednej lub kilku cząsteczek MHC klasy I i / lub podwyższają, np. ligandy nkg2d (nkg2dl), takie jak indukowane stresem glikoproteiny powierzchniowe a i B związane z MHC klasy i (Mica i MICB), a zatem nie zapewniają wystarczającej stymulacji hamującej . To tak zwane „brakujące samo” rozpoznanie umożliwia komórkom NK wykrywanie i niszczenie przekształconych lub allogenicznych komórek podczas rozróżniania ich od normalnych komórek gospodarza (Fig. 1) . Niestety, pacjenci z rakiem często mają upośledzone funkcjonalnie komórki NK, a tym samym utrudnioną odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową . Dlatego stosowanie związków farmakologicznych, które wzmacniają funkcję komórek NK i / lub przywracają Nadzór immunologiczny, jest częścią obecnych strategii przeciwnowotworowych i reżimów leczenia. Leki immunomodulujące, takie jak talidomid i lenalidomid, zwiększają cytotoksyczność w szpiczaku mnogim i zwiększają ilość komórek NK krwi obwodowej . Chemioterapeutyki, takie jak melfalan, etopozyd i doksorubicyna, lub inhibitor proteasomu Bortezomib, powodują wzrost regulacji aktywujących ligandów dla receptorów nkg2d i dnax accessory molecule-1 (DNAM-1) na komórkach szpiczaka mnogiego, uwrażliwiając je na zabijanie za pośrednictwem komórek NK . Z kolei bortezomib w niskich stężeniach hamuje proliferację w raku wątrobowokomórkowym przy jednoczesnym zwiększeniu ekspresji Miki / B. W szczególności badana jest duża liczba cytokin, takich jak IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 i interferony typu i (IFN-α, IFN-β) pod kątem ich potencjału modulacyjnego w kierunku aktywności komórek NK . IL-2 i IL-15 są powszechnie potrzebne do rozszerzenia komórek NK dawcy in vitro w adopcyjnej terapii transferowej w celu stymulowania proliferacji na obwodzie . Aktywacja ta prowadzi do wysokiej ekspresji szlaku związanego z błoną w porównaniu do komórek niestymulowanych . IL-2 jest zatwierdzony przez FDA do leczenia przerzutowego raka nerki i zaawansowanego czerniaka złośliwego . Podczas gdy długotrwałe podskórne podanie IL-2 w małych dawkach wydaje się być związane z tolerowanym profilem działań niepożądanych, systemowe stosowanie IL-2 w dużych dawkach może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak zespół przecieku naczyniowego (VLS) i inne działania toksyczne . Należy zauważyć, że kilka naturalnych związków silnie wpływa na odpowiedź immunologiczną, a zwłaszcza moduluje aktywność komórek NK, jednocześnie wykazując korzystne profile toksyczności. Wykazano, że resweratrol, codziennie podawany zdrowym ochotnikom w dawkach doustnych do 5 g przez okres 29 dni, jest bezpieczny bez poważnych działań niepożądanych, co udowodniono analizami klinicznymi, biochemicznymi lub hematologicznymi .

Resweratrol dieta roślinna

naturalnie występujący lipofilowy polifenol roślinny resweratrol został po raz pierwszy wyizolowany w 1939 roku z korzeni białej ciemiernika Veratrum grandiflorum O. Loes przez Takaoka . Od tego czasu resweratrol był ekstrahowany z ponad 100 różnych roślin, z których niektóre służą jako wspólne ludzkie źródła żywieniowe, takie jak winogrona (wino, sok winogronowy), orzeszki ziemne, soja, chmiel i jagody, takie jak jagody i żurawina. Resweratrol należy do podklasy polihydroksystilbenu polifenoli roślinnych i istnieje jako dwa izomery, cis – (z) i trans-(e) (Fig. 2a i b). Podwójne wiązanie styrenowe może ulegać izomeryzacji podczas napromieniowania UV z formy trans do formy cis . W naturalnie występującym piceidzie glikozydu ugrupowanie glukozowe jest połączone z CIS-lub trans-resweratrolem poprzez wiązanie 3-o-β-D-glikozydowe, tak że istnieją również dwa izomery piceidu (Fig. 2c). W roślinach resweratrol służy jako fitoaleksyna (antybiotyk roślinny) wytwarzana w odpowiedzi na infekcję grzybiczą, obrażenia lub promieniowanie UV, zwłaszcza w winoroślach , sosnach i roślinach strączkowych. Resweratrol zyskał opinię publiczną związaną z „francuskim paradoksem”, frazą opisującą fakt, że śmiertelność z powodu choroby wieńcowej (CHD) we Francji jest niższa niż w pozostałej części Europy i USA pomimo diety tradycyjnie bogatej w tłuszcze nasycone i podobne stężenia cholesterolu w osoczu. Niemniej jednak wskaźniki umieralności z CHD we Francji bardziej przypominają wskaźniki Japonii czy Chin . Odpowiednie dane uzyskano podczas projektu MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) zorganizowanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w latach 80.w celu monitorowania chorób sercowo-naczyniowych i określenia odpowiednich czynników ryzyka w 21 krajach na całym świecie. Jako możliwe wyjaśnienie tego ustalenia zasugerowano regularne spożywanie czerwonego wina we Francji o porównywalnie wysokiej zawartości resweratrolu . W rzeczywistości Francja miała najwyższe roczne spożycie wina na mieszkańca na świecie w okresie gromadzenia danych. Ponadto dla resweratrolu wykazano właściwości przeciwutleniające , przeciwzapalne , neuroprotekcyjne , antyproliferacyjne i charakterystyczne właściwości immunomodulujące . Ponadto wiele przykładów działania przeciwnowotworowego resweratrolu zostało opisanych w literaturze i wyczerpująco podsumowanych przez Hana i współpracowników dla różnych typów nowotworów . Najnowsze publikacje opisują np. synergiczne działanie resweratrolu w skojarzeniu z doksorubicyną in vitro i in vivo w leczeniu różnych linii komórkowych raka piersi (MCF-7 i MDA-MB-231) lub zależnej od dawki indukcji apoptozy w liniach komórkowych raka jelita grubego, takich jak SW620 i komórki HepG2 .

biodostępność, farmakokinetyka i funkcje biologiczne resweratrolu

Resweratrol jest wchłaniany przez dyfuzję przez nabłonek jelitowy . W badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Walle et al. co najmniej 70% resweratrolu znakowanego 14C pobrano po podaniu doustnym. Dalsze analizy farmakokinetyczne wykazały najwyższy poziom resweratrolu / metabolitu 30 minut po spożyciu, przy czym wolny resweratrol jest obecny tylko w niewielkim stopniu (1,7–1,9 %). Resweratrol-3-o-siarczan, resweratrol-4′-o-glukuronid i resweratrol-3-o-glukuronid są głównymi metabolitami osocza, które odpowiadają za 2,4-do 13-krotnie większe wartości Cmax w osoczu niż wolny resweratrol . Prawie 50 % resweratrolu i jego metabolitów wiąże się z białkami osocza, takimi jak albuminy i hemoglobina, a także lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) . Około 40-98% podawanego doustnie resweratrolu jest wydalane z moczem i kałem w ciągu 24 godzin . Resweratrol po raz pierwszy zyskał większą uwagę dzięki swojej aktywności przeciwutleniającej przeciwko ludzkiemu LDL opisanemu w 1993 roku przez Frankel et al. , wzmacniając tym samym hipotezę „paradoksu francuskiego” poprzez zmniejszenie uszkodzeń śródbłonka, które są patofizjologicznie związane z chorobami układu krążenia. Jednak potencjał przeciwutleniający resweratrolu jest słabszy niż kwercetyna lub epikatechina, odpowiednio flawonoidy, które są bardziej obfite w czerwonym winie niż resweratrol . Stwierdzono hamowanie agregacji płytek krwi i syntezy eikozanoidów przez resweratrol w wyniku zmniejszenia stężenia tromboksanu A2 (TxA2) poprzez hamowanie cyklooksygenazy-1 (COX1). Ta hamująca właściwość resweratrolu na aktywność cyklooksygenazy odgrywa rolę w produkcji cząsteczek prozapalnych. W tym kontekście resweratrol działa jako cząsteczka przeciwzapalna i wykazano, że zmniejsza ostry i indukowany chemicznie obrzęk , wywołane lipopolisacharydami (LPS) zapalenie dróg oddechowych i zapalenie kości i stawów . Ponadto resweratrol hamuje jądrowy czynnik κ-wzmacniający łańcuch świetlny aktywowanych komórek B (nfkb) – aktywację , wpływając w ten sposób na transkrypcję genów regulującą odpowiedzi immunologiczne i zapalne . Od 1997 roku wiadomo, że resweratrol ma również działanie przeciwnowotworowe, które jest aktywne na wszystkich etapach inicjacji, promocji i progresji nowotworu in vitro, jak również In vivo. Dlatego resweratrol był uważany za środek chemoprewencyjny raka . Resweratrol aktywuje również sirtuin 1, który jest odpowiedzialny np. w celu regulacji produkcji glukozy i insuliny, metabolizmu tłuszczów, a zwłaszcza wydłużenia przeżycia komórek poprzez negatywną regulację supresora nowotworowego p53 . Ponadto opisano również resweratrol, aby zapobiec rozregulowaniu międzykomórkowej komunikacji międzykomórkowej (GJIC) za pośrednictwem nadtlenków organicznych i toksycznych czynników środowiskowych . W przypadku raka, ale także innych chorób odnotowano zmiany w gjic i wydaje się, że odgrywają one kluczową rolę podczas transformacji nowotworowej i promocji nowotworu. Dlatego ochrona upośledzenia komórkowego GJIC dodaje kolejny interesujący aspekt do funkcji przeciwnowotworowej resweratrolu .

resweratrol i jego oddziaływanie z komórkami NK

kilka badań wykazało bezpośredni wpływ resweratrolu na komórki NK i ich zdolność zabijania na różnych poziomach (Fig. 3). Resweratrol wywiera jednoczesny wpływ na komórki NK i inne komórki odpornościowe, takie jak komórki T CD8+ i CD4+. Falchetti i współpracownicy narażali komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) na różne stężenia resweratrolu przez okres 18 godzin. Po usunięciu resweratrolu, zdolność zabijania komórek NK PBMC badano na ludzkich komórkach k562 białaczki szpikowej. Autorzy wykazali wzrost aktywności zabijania komórek NK przy niskich stężeniach resweratrolu w zakresie od 0,33 µM do 5,48 µM, przy maksymalnej aktywności 1,31 µM. Jednakże, zależne od dawki hamowanie aktywności litycznej obserwowano przy wysokich stężeniach resweratrolu 21,92 µM i 87,68 µM. To odkrycie zostało potwierdzone przez Li i współpracowników, którzy podobnie wykazali hamowanie żywotności i zwiększoną apoptozę komórek NK po inkubacji z wysokimi stężeniami resweratrolu (50 µM), podczas gdy niskie stężenia od 1,56 µM do 3,13 µM powodowały wzrost regulacji nkg2d i IFN-γ na mRNA, a także poziomy białka i zwiększoną liczbę komórek NK zabijających w kierunku komórek docelowych białaczki K562 (Fig. 3) . Wyniki te sugerują dwufazowe działanie resweratrolu zależne od stężenia, co tłumaczy się promowaniem apoptozy komórkowej poprzez szlak sygnałowy kaspazy w wysokich zakresach stężeń. Jest to wspierane przez znacznie zmniejszone późne komórki apoptotyczne / martwicze po wstępnej obróbce inhibitorem kaspazy z-VAD-FMK. W drugim badaniu wykazano większą wrażliwość cytotoksyczną ludzkich limfoblastoidalnych komórek T (komórek Jurkata) na resweratrol w porównaniu z komórkami NK. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez Lu i Chena, którzy zgłaszali podobne zależne od dawki zwiększenie aktywności cytotoksycznego zabijania komórek NK również wobec linii komórek nowotworowych pochodzących z guzów litych, np. komórek HepG2 i A549 po wstępnej stymulacji nieśmiertelnych komórek NK (komórek NK-92) resweratrolem w niskich stężeniach 1,56, 6,25 i 12,5 µM. Wszystkie współczynniki efektora do celu (1:1, 5:1, 10:1) wykazały podobne efekty z najwyższym wzmocnieniem aktywności zabijania po wstępnej obróbce resweratrolem 12,5 µM dla stosunku 10: 1 . Autorzy dodatkowo wykazali zależną od dawki podwyższenie ekspresji perforyny oraz zależną od dawki fosforylację ERK – 1/2 i JNK w stymulowanych resweratrolem komórkach NK-92. Wcześniej wykazano, że ERK-1/2 i JNK przyczyniają się do cytotoksyczności pośredniczącej w NKG2D . Stosując mysi model ostrego zapalenia płuc do oceny właściwości przeciwzakaźnych resweratrolu, następnie wykazano zwiększoną aktywność komórek NK ze zwiększonym działaniem przeciwnowotworowym . W tym ostatnim badaniu resweratrol podawano przez 3 dni szczurom w dawce 0,5 mg/kg masy ciała. Następnie szczury zaszczepiono dokanałowo Serratia marcescens, powszechnym patogenem szpitalnym, i monitorowano przez 24 godziny. Grupa leczona resweratrolem wykazała zwiększoną infiltrację makrofagów pęcherzykowych (AM), zwiększoną aktywność komórek NK i zmniejszone obciążenie bakteryjne w płucach zakażonych zwierząt, ze zmniejszoną śmiertelnością. Co ciekawe, wyizolowane komórki NK śledziony szczurów wstępnie leczonych resweratrolem wykazały zwiększoną skuteczność zabijania komórek docelowych YAC-1 z chłoniakiem znakowanym 51Cr myszy w porównaniu z komórkami NK śledziony wyizolowanymi od szczurów kontrolnych leczonych roztworem soli fizjologicznej. Oprócz wyżej wymienionych sposobów działania, resweratrol zwiększa ekspresję ligandów nkg2d na powierzchni komórek ludzkich białaczek promyeloblastycznych KG-1a, zapewniając w ten sposób dwa uzupełniające się mechanizmy wzmacniające indukowane cytokinami komórki zabójcze (cik, mieszany fenotyp między komórkami T I NK) zabijające bezpośrednio i pośrednio . Stymulacja komórek KG-1a resweratrolem 25 µM przez 24 godziny sprawiła, że komórki KG-1a były podatne na cytolizę za pośrednictwem CIK poprzez zwiększenie ekspresji ligandów nkg2d na powierzchni komórki i receptora DR4, w połączeniu z obniżeniem ekspresji dcr1 na powierzchni komórki w komórkach KG-1A, wraz z aktywacją szlaku szlaku . Resweratrol jest ponadto zdolny do uczulania komórek różnych jednostek nowotworowych na apoptotyczną śmierć komórek wywołaną szlakiem, taką jak neuroblastoma, rdzeniak, glejak, czerniak, białaczka T, rak trzustki, piersi i jelita grubego (Fig. 3) . Pod tym względem resweratrol reguluje agonistyczne receptory DR4 i DR5 w niewrażliwych na androgeny ludzkich komórkach raka prostaty PC – 3 i DU-145 , zwiększając w ten sposób wrażliwość na szlak i prawdopodobnie ułatwiając zabijanie za pośrednictwem komórek NK. Podobnie, odnotowano zwiększenie ekspresji powierzchniowej DR4 i DR5 na odpornych na szlak ludzkich komórkach gruczolakoraka prostaty LNCaP bez różnicy dla DcR1 / 2 po leczeniu resweratrolem 10 µM przez 48 godzin. Ponadto wykazano zależną od dawki aktywację kaspazy-3 w leczeniu samym resweratrolem i aktywację kaspazy-8 w leczeniu skojarzonym z resweratrolem i TRAILEM. Dla komórek raka gruczołu krokowego PC-3 uzyskano podobne wyniki dotyczące zwiększenia ekspresji receptorów DR4 i DR5 w leczeniu resweratrolem z 10 µM i 20 µM przez 48 godzin oraz aktywacji kaspazy 3/8 w leczeniu resweratrolem (0-30 µM) i w połączeniu z TRAILEM (25 nM). Ludzkie komórki czerniaka z przerzutami 1205 LU wykazują zależną od resweratrolu zwiększoną wrażliwość na szlak poprzez obniżenie regulacji antyapoptotycznych białek cFLIP i Bcl-xL . Resweratrol również znacząco zwiększa ekspresję CD95L na ludzkich komórkach białaczki HL60 i na komórkach raka piersi t47d po 24 godzinach leczenia,co dodatkowo ułatwia komórkom NK wywoływanie apoptozy zależnej od sygnalizacji. Nieswandt et al. wykazano związek agregacji płytek krwi i wrażliwości komórek nowotworowych na lizę za pośrednictwem komórek NK . Pod tym względem komórki nowotworowe myszy i ludzi mogą aktywować płytki krwi i ich agregację, co koreluje z ich potencjałem przerzutowym . Ze względu na agregację komórek nowotworowych z płytkami krwi, krążące komórki nowotworowe (CTCS) mogą być pokryte przez zagregowane płytki krwi i w ten sposób uniknąć odpowiedzi immunologicznej, co dodatkowo ułatwia przerzuty. Co ciekawe, resweratrol pośredniczy w zależnym od dawki hamowaniu agregacji płytek krwi poprzez redukcję integryny gpiib / IIIa na błonie płytkowej, która działa jako receptor fibrynogenu zaangażowany w tworzenie skrzepów poprzez tworzenie mostów między płytkami krwi oraz poprzez zmniejszenie produkcji TxA2, który aktywuje dalsze płytki krwi, a tym samym zwiększa agregację, poprzez hamowanie szlaków zależnych od COX1 . W dziedzinie komórek NK resweratrol może dodatkowo posiadać potencjał terapeutyczny w zwalczaniu agresywnych białaczek i chłoniaków z komórek NK poprzez hamowanie konstytutywnie aktywnych przetworników sygnału i aktywatorów sygnalizacji transkrypcji 3 (STAT3), co wykazano w pracy Quoc Trung i współpracowników w 2013 roku .