opioidy-mechanizmy działania

podsumowanie
leki opioidowe, typowo morfinowe, wytwarzają swoje farmakologiczne działanie, w tym analgezję, działając na receptory zlokalizowane na błonach komórkowych neuronów. Presynaptyczne działanie opioidów w celu zahamowania uwalniania neuroprzekaźników jest uważane za ich główny wpływ na układ nerwowy. Ostatnie postępy w biologii molekularnej receptorów opioidowych potwierdziły, że istnieją 3 typy receptorów opioidowych, m, d I k. wszystkie są sprzężone z mechanizmami wewnątrzkomórkowymi za pośrednictwem białek G. Odkrycie struktury molekularnej receptorów opioidowych zapewnia bardziej precyzyjne podejście do badań farmakologii opioidowej. Powinny one prowadzić do opracowania nowych leków do stosowania terapeutycznego.

wprowadzenie
leki opioidowe, typowo morfinowe, mogą powodować głębokie analgezy, zmiany nastroju, uzależnienie fizyczne, tolerancję i efekt hedoniczny („satysfakcjonujący”), który może prowadzić do kompulsywnego zażywania narkotyków. Leki opioidowe działają zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym. W ośrodkowym układzie nerwowym opioidy mają wpływ na wiele obszarów, w tym na rdzeń kręgowy. W obwodowym układzie nerwowym działanie opioidów zarówno w splocie śródmiąższowym, jak i podśluzowym w ścianie jelita jest odpowiedzialne za silne działanie opioidów na zaparcia. W tkankach obwodowych, takich jak stawy, opioidy działają w celu zmniejszenia stanu zapalnego.

dokonano znaczących postępów w zrozumieniu mechanizmu działania opioidów. Najważniejsze ostatnie postępy to klonowanie i charakterystyka receptorów działających na opioidy (receptory opioidowe), zwiększona wiedza na temat komórkowego działania opioidów i identyfikacja miejsc działania opioidów w mózgu.

receptory opioidowe
opioidy wywierają wpływ na neurony, działając na receptory zlokalizowane na błonach komórkowych neuronów. Trzy główne typy receptorów opioidowych, M, d I K (mu, delta i kappa), zostały zdefiniowane farmakologicznie kilka lat temu. Ostatnio 3 receptory opioidowe zostały sklonowane, a ich struktury molekularne opisane. Receptory te należą do dużej rodziny receptorów, które posiadają 7 przezbłonowych domen aminokwasów (Fig. 1).

badania farmakologiczne wykazały, że naturalnie występujący peptyd opioidowy, Endorfina B, oddziałuje preferencyjnie z receptorami m, enkefaliny z receptorami d i dynorfina z receptorami k (Tabela 1). Morfina wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptorów m niż do innych receptorów opioidowych. Antagonista opioidów, nalokson, hamuje wszystkie receptory opioidowe, ale ma największe powinowactwo do receptorów M. Wszystkie 3 receptory wytwarzają analgezję, gdy opioid wiąże się z nimi. Jednak aktywacja receptorów k nie powoduje tak dużej zależności fizycznej, jak aktywacja receptorów M.

1

schemat ludzkiego receptora opioidowego M. Łańcuchy aminokwasów są pokazane jako czarne linie. 7 domen transbłonowych (z których każda zawiera 20 lub więcej aminokwasów) jest pokazanych jako cylindry.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many inne receptory błonowe są sprzężone z białkami wiążącymi nukleotydy guaniny, znanymi jako białka G. Białka G składają się z 3 podjednostek (A, b I g). Kiedy receptor jest zajęty, podjednostka a jest odłączana i tworzy kompleks, który oddziałuje z systemami komórkowymi, aby uzyskać efekt (Fig. 2).

2

funkcja białek G. W Warunkach spoczynkowych difosforan guanozyny (GDP) jest związany z podjednostką A. Kiedy opioid wiąże się z receptorem, GDP dysocjuje z podjednostki a, a jego miejsce zajmuje trifosforan guanozyny (GTP). Powoduje to zmianę konformacyjną, która powoduje dysocjację opioidu z receptorem. Podjednostka a związana z GTP również dysocjuje z podjednostek B I g i współdziała z układem w komórce, która wytwarza efekt (efektektor). Wewnętrzna aktywność enzymatyczna podjednostki A powoduje konwersję GTP z powrotem do PKB, a podjednostka a ponownie łączy się z podjednostkami B I g, aby przywrócić kompleks do normalnego stanu.

znaleziono kilka rodzajów białek G. Typy, z którymi sprzężone są receptory opioidowe, wywołują działanie hamujące w neuronach.

miejsca działania opioidów na neurony
opioidy działają w dwóch miejscach, presynaptycznym terminalu nerwowym i neuronie postsynaptycznym. Postsynaptyczne działanie opioidów jest zwykle hamujące. Presynaptyczne działanie opioidów polega na hamowaniu uwalniania neuroprzekaźników i uważa się, że jest to ich główny wpływ na układ nerwowy. Jednak końcowy efekt opioidu w mózgu jest wynikiem nie tylko jego działania w wielu miejscach presynaptycznych na neurony hamujące i pobudzające, ale także jego efektów postsynaptycznych. Na przykład, presynaptyczne hamowanie uwalniania neuroprzekaźników może skutkować pobudzającymi efektami w neuronie docelowym, jeśli neuroprzekaźnik normalnie wytwarza efekt hamujący. Jednakże, jeśli opioid ma również postsynaptyczne działanie hamujące na neuron docelowy, działanie pobudzające może nie wystąpić. Tak więc lokalizacja i gęstość receptorów opioidowych na neuronie określa ogólny wpływ opioidów na neuron.

układ nerwowy składa się z neuronów wielu różnych typów, które różnią się wielkością, kształtem, funkcją i chemiczną naturą neuroprzekaźników uwalnianych z ich terminali w celu przenoszenia informacji do innych neuronów. Morfina, poprzez działanie na receptory m, hamuje uwalnianie kilku różnych neuroprzekaźników, w tym noradrenaliny, acetylocholiny i neuropeptydu, substancji P.

opioidy i szlaki bólowe
ból jest zwykle związany ze zwiększoną aktywnością w pierwotnych neuronach czuciowych indukowaną przez silne bodźce mechaniczne lub termiczne lub przez substancje chemiczne uwalniane przez uszkodzenie tkanek lub stan zapalny. Pierwotne neurony czuciowe biorące udział w odczuwaniu bólu uwalniają głównie substancję P i glutaminian w rdzeniu grzbietowym rdzenia kręgowego. Informacje nocyceptywne są przekazywane do mózgu za pośrednictwem traktów spinothalamicznych. Ta wstępująca informacja może aktywować ścieżki zstępujące, z szarej strefy śródmózgowia, które wywierają hamującą kontrolę nad rogiem grzbietowym.

receptory opioidowe są obecne w wielu regionach układu nerwowego, które są zaangażowane w Przenoszenie i kontrolę bólu, w tym w neuronach pierwotnych, rdzeniu kręgowym, śródmózgowiu i wzgórzu. Fizjologiczna rola naturalnie występujących peptydów opioidowych w regulacji przenoszenia bólu nie jest jasna. Jednak w warunkach patologicznych aktywowany jest endogenny układ opioidowy.

leki opioidowe wytwarzają analgezję poprzez działanie na kilku poziomach układu nerwowego, w szczególności hamowanie uwalniania neuroprzekaźników z pierwotnych terminali aferentnych w rdzeniu kręgowym i aktywację zstępujących kontroli hamujących w śródmózgowiu.

dużym postępem w zrozumieniu mechanizmów bólu było uznanie, że trwająca aktywność w szlakach nocycepcyjnych może prowadzić do głębokich zmian w poziomie neuroprzekaźników w neuronach pierwotnych aferentnych i do zmian wrażliwości na analgezję opioidową. Tak więc ból neuropatyczny jest związany ze zmniejszoną wrażliwością na opioidy, podczas gdy ból zapalny może być związany ze zwiększoną wrażliwością na opioidy. Ponadto zmiany, które zachodzą w wrażliwości na ból w stanach przewlekłego bólu, przypisuje się aktywacji receptora glutaminianu NMDA.

opioidowe hamowanie uwalniania neuroprzekaźników
uwalnianie neuroprzekaźników z neuronów jest zwykle poprzedzone depolaryzacją końcówki nerwowej i wejściem Ca++ przez czułe na napięcie kanały Ca++. Leki mogą hamować uwalnianie neuroprzekaźników poprzez bezpośredni wpływ na kanały Ca++ w celu zmniejszenia wejścia Ca ++, lub pośrednio poprzez zwiększenie zewnętrznego prądu K +, skracając w ten sposób czas repolaryzacji i czas trwania potencjału czynnościowego. Opioidy wytwarzają oba te efekty, ponieważ receptory opioidowe są najwyraźniej sprzężone za pomocą białek G bezpośrednio z kanałami K+ i wrażliwymi na napięcie kanałami Ca++. Opioidy oddziałują również z innymi wewnątrzkomórkowymi mechanizmami efektorowymi, z których najważniejszym jest układ cyklazy adenylanowej (rys. 3).

3

zaproponowano, że opioidy hamują uwalnianie neuroprzekaźników poprzez hamowanie wnikania wapnia, przez wzmacnianie ruchu jonów potasu na zewnątrz lub przez hamowanie cyklazy adenylanowej (AC), enzymu przekształcającego adenozynotrójfosforan (ATP) w cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP).

zmniejszone wejście Ca++
kanały wrażliwe na napięcie są aktywowane tylko wtedy, gdy następuje depolaryzacja neuronu. Znane są trzy typy czułych na napięcie kanałów Ca++, typ L (duża przewodność) wrażliwy na blokery kanału wapniowego, Typ T (mała przewodność) i typ N (przewodność pośrednia). Opioidy hamują kanały Ca++ typu N, a tym samym hamują uwalnianie neuroprzekaźników. Sam efekt ten nie uwzględnia w pełni wpływu opioidów na uwalnianie neuroprzekaźników.

zwiększony ruch na zewnątrz K +
wiele rodzajów kanałów K+ jest obecnie znanych, niektóre z nich są wrażliwe na napięcie, a inne są wrażliwe na substancje wewnątrzkomórkowe. Opioidy otwierają wrażliwe na napięcie kanały K+ i w ten sposób zwiększają ruch K+ z neuronów Na Zewnątrz. Efekt ten występuje w kilku regionach mózgu, a także w rdzeniu kręgowym i splocie mienterycznym. Zwiększony ruch na zewnątrz K+ jest najbardziej prawdopodobnym mechanizmem postsynaptycznej hiperpolaryzacji i hamowania neuronów indukowanych przez opioidy w całym układzie nerwowym. Pozostaje jednak ostatecznie ustalić, że mechanizm ten bierze również udział w presynaptycznym działaniu opioidów w celu zahamowania uwalniania neuroprzekaźników.

hamowanie cyklazy adenylanowej
cyklaza Adenylanowa jest enzymem, który rozkłada adenozynotrójfosforan (ATP), tworząc cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP). Wszystkie 3 typy receptorów opioidowych łączą się z cyklazą adenylanową. Hamowanie cyklazy adenylanowej może skutkować hamowaniem uwalniania neuroprzekaźników.

tolerancja i uzależnienie
tolerancja i uzależnienie są indukowane przez przewlekłe narażenie na morfinę i inne opioidy bardziej niż jakakolwiek inna grupa leków. Tolerancja oznacza, że do uzyskania efektu wymagane są wyższe dawki opioidów. Gdy stopień tolerancji jest bardzo wyraźny, zmniejsza się również maksymalna reakcja osiągalna za pomocą opioidu. Tolerancja wynika głównie z odczulania receptora wywołanego przez funkcjonalne odłączenie receptorów opioidowych od białek g, a tym samym odłączenie receptorów od ich układów efektorowych. Mechanizm tego odczulania nie jest jednak w pełni poznany.

chociaż uzależnienie zwykle towarzyszy tolerancji, są to zjawiska odrębne. Uzależnienie jest maskowane, dopóki lek opioidowy nie zostanie usunięty z jego receptorów, poprzez zatrzymanie leku lub podanie antagonisty receptora opioidowego, takiego jak nalokson. Następuje wówczas reakcja abstynencyjna. Reakcja odstawienia jest bardzo złożona i obejmuje wiele regionów mózgu. Uzależnienie występuje znacznie szybciej niż tolerancja, a po podaniu pojedynczej dawki morfiny u ludzi można zaobserwować odstawienie naloksonu. Cyklaza adenylowa od dawna jest zaangażowana w odstawienie opioidów, a zwiększoną aktywność cyklazy adenylowej po przewlekłym leczeniu morfiną obserwowano w locus ceruleus, centralnej grupie komórek noradrenergicznych, która uważa się za odgrywającą główną rolę w odstawieniu opioidów. Jednak mechanizmy związane z innymi regionami mózgu pozostają do wyjaśnienia.

wniosek
hamowanie uwalniania neuroprzekaźników uważa się za główny mechanizm działania odpowiedzialny za kliniczne działanie opioidów. Niemniej jednak, pomimo szeroko zakrojonych badań, zrozumienie komórkowego działania morfiny i innych opioidów jest niekompletne. Jest to zaskakujące dla grupy leków o tak potężnym działaniu i jest odzwierciedleniem złożoności mechanizmów zaangażowanych w uwalnianie neuroprzekaźników. Potwierdzenie aktualnych hipotez dotyczących mechanizmów opioidowego hamowania uwalniania neuroprzekaźników musi poczekać na zastosowanie bardziej wyrafinowanych technik. Ostatnie postępy w biologii molekularnej receptorów opioidowych obiecują znaczące postępy w farmakologii opioidowej i powinny pomóc w odkryciu opioidów o bardziej selektywnych działaniach.

Czytaj dalej
Akil H, Szymon EJ, redakcja. Opioidy I I II. Podręcznik farmakologii Doświadczalnej. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Biologia molekularna receptorów opioidowych. Trendy Neurosci 1993;16: 506-10.

Gdzie i jak działają opioidy? Obrad VII Światowego Kongresu o bólu. W: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.