PMC

dyskusja

nefrotoksyczność alogeniczna takrolimusu jest powszechnie uznawana, ale zgodnie z naszą wiedzą, tylko jedno badanie próbowało oszacować jej częstość występowania u biorców przeszczepu nerki (6). Badanie to opierało się na diagnozie nefrotoksyczności na przebiegu klinicznym pacjenta i biopsji przeszczepu, ale nie określono w sposób jednoznaczny zastosowanych kryteriów. Stwierdzono, że toksyczność nerek była zależna od schematu dawkowania i wcześniejszego doświadczenia klinicznego z lekiem. W tym badaniu odnotowano 44% częstość występowania nefrotoksyczności podczas podawania takrolimusu w dawce 0,3 mg/kg mc./d.następnie, z dodatkowym doświadczeniem w stosowaniu takrolimusu zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania do 20,5% (6).

w niniejszym badaniu zaobserwowaliśmy 17% częstość występowania nefrotoksyczności w biosiebie po przeszczepieniu nerki. Rzeczywista częstość występowania nefrotoksyczności jest prawdopodobnie większa, ponieważ zmniejszenie dawki takrolimusu jest czasami wykonywane bez biopsji. Początkowa dawka podtrzymująca takrolimusu u naszych pacjentów wynosiła 0, 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Ostateczna dawka podtrzymująca, która była precyzyjnie dostosowywana na podstawie seryjnych oznaczeń stężenia takrolimusu w osoczu lub w pełnej krwi, była różna u różnych pacjentów. Należy podkreślić, że opisywana tutaj częstość występowania nefrotoksyczności odnosi się do stosowania takrolimusu jako pierwotnego leku immunosupresyjnego po przeszczepieniu nerki. U pacjentów otrzymujących dożylnie takrolimus jako leczenie „doraźne” w przypadku opornego na leczenie nerkowego lub wątrobowego odrzucenia przeszczepu allogenicznego, początkowa nefrotoksyczność jest obserwowana u prawie wszystkich pacjentów (19-21). Definicja nefrotoksyczności zastosowana w tym badaniu wymagała zmniejszenia stężenia kreatyniny w odpowiedzi na zmniejszenie dawki takrolimusu. Z tego względu stwierdzono jedynie odwracalne epizody nefrotoksyczności takrolimusu. Inni badacze opisali pacjentów z pozornie trwałą nefrotoksycznością(6, 10). Jednak nie zawsze jest jasne, czy przypadki kliniczne nie reagujące na leczenie powodowały dodatkowe działania niepożądane, takie jak odwodnienie, ostra martwica kanalików nerkowych, reakcje na lek lub kłębuszków przeszczepu w celu wyjaśnienia trwałej dysfunkcji przeszczepu. U pacjentów otrzymujących ciągłą immunosupresję takrolimusu mogą wystąpić postępujące zaburzenia czynności nerek wywołane lekiem, ponieważ działanie nefrotoksyczne i antyrejekcyjne tego leku jest mechanicznie związane (22). Jednakże rozpoznanie i odróżnienie tak podstępnie rozwijającej się toksyczności od przewlekłego odrzucenia jest trudne ze względów klinicznych. Przewlekłe nefrotoksyczność takrolimusu można lepiej badać u biorców przeszczepu wątroby bez zakłócającego wpływu przewlekłego odrzucenia przeszczepu. Jednakże pacjenci ci są predysponowani do zaburzeń czynności nerek spowodowanych posocznicą, niedociśnieniem tętniczym, zespołem wątrobowo-nerkowym i kłębuszkowatością związaną z chorobą wątroby, z których wszystkie należy odróżnić od nefrotoksyczności takrolimusu. Badania przewlekłego toksyczności takrolimusu u biorców przeszczepów serca i płuc powinny również kontrolować zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy z powodu nefrotoksycznych antybiotyków i zastoinowej niewydolności serca istniejącej w momencie przeszczepienia lub rozwijającej się w późniejszym czasie.

epizody nefrotoksyczności były związane ze zwiększeniem stężenia takrolimusu w osoczu lub pełnej krwi u 18/22 pacjentów. W innych badaniach wykazano dobrą korelację między stężeniem takrolimusu we krwi a dysfunkcją przeszczepu u niektórych autorów (23, 24), ale nie u innych (11, 25). Procentowe zmniejszenie dawki konieczne do przywrócenia funkcji allogenicznego przeszczepu było zróżnicowane, co odzwierciedlało znaną zmienność farmakokinetyki takrolimusu u poszczególnych pacjentów (26). Wydaje się, że interakcje z innymi lekami w trzech przypadkach dodatkowo modyfikują dyspozycję takrolimusu. Tak więc, w przypadku 8, który wymagał największego zmniejszenia dawki (89%), otrzymano itrakonazol, lek, o którym wiadomo, że konkuruje z takrolimusem w metabolizmie przez wątrobowy układ mikrosmalicznego cytochromu P450 (27). Hamowanie detoksykacji takrolimusu przez itrakonazol wyjaśniałoby, dlaczego ten pacjent wymagał tak drastycznego zmniejszenia dawki i wykazywał okres opóźnienia wynoszący 14 d, zanim można było zaobserwować klinicznie odwrócenie nefrotoksyczności. Diltiazem, inny lek biotransformowany przez mikrosomy wątroby (28), zastosowano u pacjenta nr 10, który wymagał zmniejszenia dawki o 66% takrolimusu. W przypadku 5, który otrzymał klarytromycynę, antybiotyk makrolidowy strukturalnie podobny zarówno do erytromycyny, jak i takrolimusu, odnotowano bardzo wysoki poziom takrolimusu we krwi pełnej (50,5 ng/ml). Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie obserwowano wcześniej interakcji między klarytromycyną a takrolimusem, ale wiadomo, że erytromycyna hamuje konkurencyjny metabolizm takrolimusu przez układ cytochromu P-450. Wcześniej informowaliśmy o biorcy nerki, u którego stężenie takrolimusu w osoczu wzrosło z 1,3 do 8,5 ng/ml w ciągu 4 dni od rozpoczęcia leczenia erytromycyną (29).

częstość występowania hiperkaliemii u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych takrolimusem waha się od 27 do 67% (6, 10, 19, 30-32). W badaniach tych nie wymieniono jego występowania u pacjentów z nefrotoksycznością. W obecnym badaniu jedno lub więcej wartości zwiększonego stężenia potasu w surowicy występowało w 9/22 (41 %) przypadków z zaburzeniami czynności nerek. Hiperkaliemię jako pojedyncze odkrycie bez innych dowodów upośledzenia czynności nerek opisano u 9% pacjentów (31). Mechanizmy odpowiedzialne za hiperkaliemię nie są dobrze poznane, ale zaproponowano wpływ takrolimusu na wydzielanie mineralokortykoidów i zmienioną aktywność mineralokortykoidów w kanalikach nerkowych. Klinicznie, hiperkaliemia wywołana przez takrolimus zwykle łatwo reaguje na ograniczenia żywieniowe, żywice wiążące potas i fludrokortyzon.

innym znanym działaniem toksycznym takrolimusu jest zaburzony metabolizm glukozy. Zmiany w obwodowej wrażliwości na insulinę i (lub) odpowiedzi komórek wysp na stężenie glukozy we krwi prowadzą do hiperglikemii u 25-35% osób przeszczepionych (24, 30). Cukrzyca po transplantacji, definiowana jako utrzymujące się wysokie stężenie cukru we krwi z nieprawidłowym testem tolerancji glukozy, występuje u 4-22% pacjentów (2, 30, 33, 34). Ocena tego działania niepożądanego była trudna w 11 naszych przypadkach ze znaną cukrzycą insulinozależną, ponieważ z definicji pacjenci ci mieli hiperglikemię jeszcze przed otrzymaniem takrolimusu. Biorąc pod uwagę tylko pacjentów przeszczepionych z powodu chorób innych niż cukrzyca, u 4/11 pacjentów z nefrotoksycznością takrolimusu co najmniej trzykrotnie występowała hiperglikemia definiowana jako stężenie glukozy we krwi przekraczające 7,7 mmol/L (140 mg/dl) (35). Dożylnie metyloprednizolon podano empirycznie jednemu pacjentowi, podczas gdy wynik biopsji igłowej alogenicznej był w toku. U pozostałych 3 pacjentów stosowano steroidy w stałych dawkach podtrzymujących, a hiperglikemia prawdopodobnie była objawem toksyczności takrolimusu.

podsumowując, badanie to wykazało, że odwracalna nefrotoksyczność takrolimusu odpowiada za 17% epizodów zaburzeń alogenicznego przeszczepu nerki badanych za pomocą biopsji igłowej. Rozpoznanie nefrotoksyczności takrolimusu oparto na rygorystycznych kryteriach, a mianowicie na zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy wymagającym wykonania biopsji, braku zmian histopatologicznych w ostrym odrzuceniu przeszczepu oraz odpowiedzi klinicznej na zmniejszenie dawki takrolimusu. Stwierdzono, że toksyczność takrolimusu może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie po przeszczepieniu. Stężenia takrolimusu w osoczu lub w pełnej krwi były zazwyczaj wysokie w momencie rozpoznania klinicznego, a maksymalne stężenie takrolimusu poprzedzało maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy. Zmniejszenie dawki prowadziło do poprawy stężenia kreatyniny w surowicy w ciągu 1-14 d. W kilku przypadkach podczas epizodów nefrotoksyczności obserwowano hiperkaliemię i hiperglikemię.