Przegląd opatrunków kolagenowych i opatrunków na bazie kolagenu

Streszczenie: kolagen jest kluczowym składnikiem gojącej się rany. W tym przeglądzie przedstawiono ogólny opis procesu gojenia się ran, koncentrując się na wyjątkowej roli kolagenu. Omówiono również sposób działania (MoA) opatrunków na bazie kolagenu. Ze względu na szereg potencjalnych bodźców (miejscowe niedokrwienie tkanek, bioburden, martwica tkanki, powtarzający się uraz, itp.), rany mogą przeciągnąć się w fazie zapalnej przyczyniając się do przewlekłości rany. Jednym z kluczowych składników ran przewlekłych jest podwyższony poziom metaloproteinaz macierzy (MMPs). Na podwyższonym poziomie MMPs nie tylko degradują nietrwały kolagen, ale także żywotny kolagen. Ponadto fibroblasty w przewlekłej ranie mogą nie wydzielać inhibitorów tkankowych MMPs (TIMPs) na odpowiednim poziomie, aby kontrolować aktywność MMPs. Zdarzenia te zapobiegają tworzeniu się rusztowania potrzebnego do migracji komórek i ostatecznie zapobiegają tworzeniu się macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i tkanki granulacyjnej. Opatrunki na rany oparte na kolagenie są wyjątkowo odpowiednie do rozwiązania problemu podwyższonego poziomu MMPs, działając jako „ofiarne podłoże” w ranie. Wykazano również, że produkty rozpadu kolagenu są chemotaktyczne dla różnych typów komórek wymaganych do tworzenia tkanki granulacyjnej. Ponadto opatrunki na bazie kolagenu mają zdolność wchłaniania wysięków z ran i utrzymywania wilgotnego środowiska rany.
adres korespondencja do: David Brett, BS, BS, MS Wound Management Division Smith & bratanek 920 Lake Carillon Dr., Suite 110 St. Petersburg, FL 33716 telefon: 727-399-3496 E-mail: [email protected]

kolagen

białka są naturalnymi polimerami i stanowią prawie 15% ludzkiego ciała. Budulcem wszystkich białek są aminokwasy. Kolagen jest głównym białkiem macierzy pozakomórkowej (ECM) i jest najobficiej występującym białkiem u ssaków, zawierającym 25% całkowitego białka i 70% do 80% skóry (suchej masy). Kolagen działa jako rusztowanie strukturalne w tkankach. Główną cechą wszystkich cząsteczek kolagenu jest ich sztywna, trójniciowa struktura spiralna.1 typy I, II I III są głównymi rodzajami kolagenu występującymi w tkance łącznej i stanowią 90% całego kolagenu w organizmie. Funkcja kolagenu w gojeniu ran. Wcześniej uważano, że kolageny funkcjonują tylko jako wsparcie strukturalne; jednak teraz jest oczywiste, że kolagen i fragmenty pochodzące z kolagenu kontrolują wiele funkcji komórkowych, w tym kształt i różnicowanie komórek, migrację 2,3, 4 i syntezę wielu białek. 5 odkrycia sugerują, że kontakt komórek z precyzyjnymi cząsteczkami macierzy pozakomórkowej wpływa na zachowanie komórek poprzez regulację ilości i jakości osadzania się macierzy. Kolagen typu I jest najobficiej występującym składnikiem strukturalnym matrycy skórnej; migrujące keratynocyty prawdopodobnie oddziałują z tym białkiem. Kolagenaza (poprzez tworzenie żelatyny) może pomóc w dysocjacji keratynocytów z matrycy bogatej w kolagen, a tym samym promować wydajną migrację przez matryce skórne i tymczasowe. Funkcje komórkowe są regulowane przez ECM. Informacje dostarczane przez makrocząsteczki ECM są przetwarzane i przekazywane do komórek przez wyspecjalizowane receptory powierzchni komórek. 5 dowody wskazują, że receptory odgrywają ważną rolę w skurczu ran, 6,7 migracji komórek nabłonkowych, 8 odkładaniu kolagenu, 9 i indukcji kolagenazy rozkładającej matrycę. Chociaż keratynocyty przylegają do denaturowanego kolagenu (żelatyny), produkcja kolagenazy nie jest włączona w odpowiedzi na ten substrat. Wiadomo, że 10 keratynocytów rozpoznaje i migruje na podłożu kolagenowym typu I, co skutkuje zwiększoną produkcją kolagenazy. 11 kolagen odgrywa kluczową rolę w każdej fazie gojenia się ran. Hemostaza (czas trwania = minuty). Płytki krwi skupiają się wokół odsłoniętego kolagenu. Płytki krwi następnie wydzielają czynniki, które oddziałują i stymulują wewnętrzną kaskadę krzepnięcia, która wzmacnia agregat płytkowy w stabilną „wtyczkę hemostatyczną”.”Płytki krwi uwalniają również granulki aa, które uwalniają różne czynniki wzrostu (GFS) i cytokiny, takie jak PŁYTKOPOCHODNE GF (PDGF), insulinopodobne GF (IGF-1), naskórkowe gf (EGF) i transformujące gf-beta (TGF-b), 12, które „wywołują” różne komórki zapalne (neutrofile, eozynofile i monocyty) do miejsca rany i inicjują fazę zapalną. Stan zapalny (czas trwania = dni). Enzymy proteolityczne są wydzielane przez komórki zapalne, które migrują do miejsc rany, zwłaszcza neutrofile, eozynofile i makrofagi. Działanie enzymów proteolitycznych na makrocząsteczkowe składniki ECM (takie jak kolagen) powoduje powstanie wielu peptydów (fragmentów białek) podczas gojenia się ran. Te produkty degradacji mają chemotaktyczny wpływ w rekrutacji innych komórek, takich jak komórki jednojądrzaste, dodatkowe neutrofile i makrofagi. Aktywowane makrofagi wydzielają TNF-a, który między innymi indukuje makrofagi do produkcji IL-1B. IL-1Bß jest mitogenny dla fibroblastów i reguluje ekspresję metaloproteinazy matrycowej (MMP). TNF-α i IL-1Bß są kluczowymi cytokinami prozapalnymi, które bezpośrednio wpływają na odkładanie się kolagenu w ranie, indukując syntezę kolagenu przez fibroblasty i obniżając regulację tkankowych inhibitorów metaloproteinaz matrycowych (TIMPs). Komórki zapalne wydzielają również czynniki wzrostu, w tym TGF-b, TGF-B, bHB-EGF i bFGF. Te gf nadal stymulują migrację fibroblastów, komórek nabłonkowych i komórek śródbłonka naczyniowego do rany. W rezultacie zwiększa się cellulitość rany. To rozpoczyna fazę proliferacyjną. Proliferacja (czas trwania = tygodnie). Produkty rozszczepiania powstałe w wyniku degradacji kolagenu stymulują proliferację fibroblastów. Fibroblasty wydzielają różne GFs (IGF-1, BFGF, TGF-b, PDGF i KGF), 12, które kierują tworzeniem ECM. Produkty rozszczepiania kolagenu stymulują również proliferację komórek śródbłonka naczyniowego. Komórki te wydzielają różne GFs (VEGF, ßFGF, PDGF), 12, które promują angiogenezę. Dzięki unaczynionemu ECM uzyskuje się granulację. Produkty do rozszczepiania kolagenu stymulują również migrację i proliferację keratynocytów. Keratynocyty wydzielają różne GFs i cytokiny, takie jak TGF-b, TGF-B i IL-1. 12 gdy keratynocyty migrują z krawędzi rany przez nowo powstałą tkankę granulacyjną, dochodzi do ponownego nabłonkowania. Przebudowa (czas trwania = 1 rok +). Osiąga się równowagę między syntezą nowych składników macierzy blizn a ich degradacją przez MMPs, takie jak kolagenaza, żelatynaza i stromelysin. Fibroblasty są głównym typem komórkowym, który syntetyzuje kolagen, elastynę i proteoglikany. Są one również głównym źródłem MMPs i timp. Ponadto wydzielają oksydazę lizylową, która sieciuje składniki ECM . Angiogeneza ustaje, a gęstość naczyń włosowatych w miejscu rany zmniejsza się wraz z dojrzewaniem blizny. Rezultatem jest stworzenie silniejszej blizny, choć skóra odzyskuje tylko prawie 75% swojej pierwotnej wytrzymałości na rozciąganie. Fazy gojenia się ostrych ran są dalej opisane na Rys. 1-5.

rola MMPs w przewlekłości ran

przygotowanie łożyska rany (WBP) można opisać jako postępowanie z raną w celu przyspieszenia endogennego gojenia lub w celu ułatwienia skuteczności innych środków terapeutycznych. 13,14 4 podstawowe aspekty WBP mogą być reprezentowane przez akronim: czas. T = tkanka (nienasycona lub z niedoborem); I = zakażenie lub stan zapalny; m = kontrola wilgotności; e = margines naskórka. 15 skupiając się na” E ” w czasie, opatrunki kolagenowe mają właściwości, które nadają się do tworzenia środowiska rany korzystnego dla migracji komórek z marginesu naskórka przez tkankę granulacyjną, zachęcając do zamknięcia rany. Ze względu na szereg potencjalnych bodźców (miejscowe niedokrwienie tkanek, bioburden, martwica tkanki, powtarzający się uraz, itp.), rana zatrzymała się w fazie zapalnej przyczyniając się do przewlekłości rany. W wyniku wyżej wymienionych bodźców prozapalnych rana jest nadmiernie stymulowana, a komórki zapalne, takie jak makrofagi, są obecne w większej liczbie i są bardziej aktywne niż zwykle w ostrej ranie. Ponadto komórki, takie jak fibroblasty i komórki śródbłonka, są starzejące się i niezdolne do prawidłowego funkcjonowania, jak w ostrej ranie. Z nadmiarem makrofagów dochodzi do nadmiaru kluczowych cytokin prozapalnych, takich jak TNF-B i IL-1B, wydzielanych przez makrofagi. Te cytokiny prozapalne sygnalizują fibroblastom wydzielanie MMPs, ale z powodu nadmiaru cytokin prozapalnych fibroblasty wydzielają podwyższony poziom MMPs. Na tym poziomie MMPs nie tylko degradują nietrwały kolagen, ale także żywotny kolagen ustanowiony przez same fibroblasty. Dodatkowo, fibroblasty nie są w stanie wydzielać inhibitorów tkankowych MMPs (TIMPs) na odpowiednim poziomie, aby kontrolować aktywność MMPs. Zdarzenia te zapobiegają powstawaniu rusztowania potrzebnego do migracji komórek i ostatecznie zapobiegają powstawaniu ECM. Ponadto komórki w przewlekłej ranie mają tendencję do starzenia się, przez co nie są w stanie komunikować się z innymi komórkami i nie są w stanie prawidłowo funkcjonować. Jednym z jej skutków jest brak aktywności komórek śródbłonka, spowalniający powstawanie naczyń krwionośnych. Bez odpowiedniego ukrwienia tkanka może umrzeć, w wyniku czego wzrasta rozmiar rany. Wszystkie wyżej wymienione zjawiska utrudniają tworzenie się żywotnej tkanki granulacyjnej, a tym samym hamują ponowną epitelializację (tj. zamknięcie rany). 12 jednym z kluczowych czynników przewlekłości ran jest nadmiar (i / lub aktywność) MMPs w ranie; zdolność do hamowania lub dezaktywacji wielu nadmiernych MMPs może pomóc stworzyć środowisko bardziej sprzyjające tworzeniu się tkanki granulacyjnej i ewentualnemu zamknięciu rany.

opatrunki na rany na bazie kolagenu

dostępnych jest wiele różnych opatrunków kolagenowych, które wykorzystują różne nośniki/środki łączące, takie jak żele, pasty, polimery, utleniona regenerowana celuloza (ORC) i kwas tetraoctowy etylenu diaminy (EDTA). Kolagen zawarty w tych produktach ma tendencję do otrzymywania ze źródeł bydlęcych, świńskich, koniowatych lub ptasich, który jest oczyszczany w celu uczynienia go nieantygenowym. Kolagen w danym opatrunku kolagenowym może różnić się stężeniem i rodzajem. Niektóre opatrunki kolagenowe składają się z kolagenu typu I (natywnego); podczas gdy inne opatrunki kolagenowe zawierają również kolagen denaturowany. Dany opatrunek kolagenowy może zawierać składniki, takie jak alginiany i pochodne celulozy, które mogą zwiększyć chłonność, elastyczność i komfort oraz pomóc w utrzymaniu wilgotnego środowiska rany. Opatrunki kolagenowe mają również różne rozmiary porów i powierzchnie. Wszystkie te atrybuty mają na celu poprawę aspektów zarządzania ranami opatrunków. Wiele opatrunków kolagenowych zawiera środek przeciwbakteryjny do kontroli patogenów w obrębie rany. Opatrunki kolagenowe zazwyczaj wymagają opatrunku wtórnego (patrz dodatek I, aby uzyskać podsumowanie dostępnych obecnie opatrunków na bazie kolagenu). Sposób działania (MoA). Badania wykazały, że niektóre opatrunki na bazie kolagenu powodują znaczny wzrost produkcji fibroblastów; mają właściwości hydrofilowe, które mogą być ważne w zachęcaniu do przenikania fibroblastów; zwiększają odkładanie zorientowanych, zorganizowanych włókien kolagenowych poprzez przyciąganie fibroblastów i powodowanie ukierunkowanej migracji komórek; pomagają w wychwytywaniu i biodostępności fibronektyny; pomagają zachować leukocyty, makrofagi, fibroblasty i komórki nabłonkowe; i pomagają w utrzymaniu chemicznego i termostatycznego mikrośrodowiska rany. 16-20 MoA kilku opatrunków kolagenowych obejmuje zahamowanie lub dezaktywację nadmiaru MMPs. Jak wspomniano, nadmiar MMPs jest kluczowym czynnikiem chroniczności ran. MoA opatrunków kolagenowych opisano na rysunkach 6-13.

kolagen: natywny kontra denaturowany

oprócz różnych źródeł kolagenu (bydlęcego, wieprzowego itp.), opatrunki kolagenowe mogą również zawierać różne rodzaje kolagenu. Tego typu kolageny mogą powodować wyjątkową aktywność w łożu rany, ponieważ mają różną specyficzność substratu. Na przykład kolagen typu I (natywny) przyciąga MMP-1. 1 denaturowany kolagen (żelatyna) przyciąga MMP-2 i MMP-9. 1,21 żelatyna przyciąga również stromelysin i matrilysin.21 te MMP (m.in.) występują w nadmiarze w ranach przewlekłych i przyczyniają się do przewlekłości rany (Patrz dodatek II, w którym przedstawiono podział źródła/typu kolagenu na opatrunek kolagenowy). Biochemia typów kolagenu. Kiedy migrująca komórka (taka jak keratynocyt) napotyka kolagen typu I, komórka wydziela MMPs w celu denaturowania kolagenu typu I do żelatyny. Krytycznym powodem tego jest to, że po przekształceniu kolagenu typu I w żelatynę, wiele aktywnych miejsc (sekwencji RGD) jest dostępnych dla komórek. Sekwencje RGD (Arg-Gly-Asp) są miejscami przyłączenia i są chemotaktyczne dla różnych komórek odpowiedzialnych za tworzenie tkanki granulacyjnej. Tak więc opatrunek kolagenowy zawierający żelatynę może zapewnić lepszą sygnalizację do komórek odpowiedzialnych za tworzenie tkanki granulacyjnej. Opatrunek kolagenowy zawierający tylko kolagen typu i wymaga MMP-1 do wstępnej konwersji kolagenu w żelatynę, więc komórki w ranie muszą najpierw uwolnić MMP-1, Aby zmienić kolagen typu i w żelatynę, aby uzyskać tę korzyść. wielkość porów i powierzchnia. Wielkość porów opatrunków kolagenowych jest ważna, aby umożliwić komórkom wejście do opatrunku i koncentrację w nim. Ponadto powierzchnia odgrywa rolę w zarządzaniu wysiękiem. Zazwyczaj im większa powierzchnia, tym więcej wysięku jest pochłaniane.

wniosek

wcześniej uważano, że kolageny działają tylko jako wsparcie strukturalne; jednak kolagen i fragmenty pochodzące z kolagenu kontrolują wiele funkcji komórkowych, w tym kształt i różnicowanie komórek, migrację i syntezę wielu białek. Kolagen odgrywa również kluczową rolę we wszystkich fazach gojenia się ran (hemostaza, zapalenie, proliferacja i przebudowa). Oczywiste jest również, że chociaż wiele MoA różnych opatrunków kolagenowych jest podobnych, istnieją również kluczowe różnice. Ujawnienie: ta recenzja została napisana w imieniu i opłacona przez Smith & Nephew, Inc., (St. Petersburg, FL). Autor jest pracownikiem Smitha &