Przewlekła białaczka limfocytowa z delecją 17P: pojawiające się możliwości leczenia

przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest najczęstszą białaczką u dorosłych w Stanach Zjednoczonych, z ponad 16 000 osób oczekuje się, że zdiagnozowano CLL w 2012 roku. Większość pacjentów z PBL nie wymaga leczenia w momencie rozpoznania. Różne markery genetyczne / molekularne, które pomagają w prognostyce, zostały ustalone i zatwierdzone i są rutynowo stosowane w praktyce klinicznej. Należą do nich: Î22-mikroglobulina, cytogenetyka, mutacja immunoglobuliny o zmiennym łańcuchu ciężkim (IGVH), ekspresja białka 70 związanego z łańcuchem Zeta (ZAP−70) i ekspresja CD38. Obecność delecji 17P, ocenianej za pomocą konwencjonalnej cytogenetyki lub, częściej, za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji interfazowej in situ (FISH), jest związana z najgorszymi wynikami klinicznymi u pacjentów z PBL. W bieżącym numerze onkologii Dr Stephens i Byrd przedstawiają kompleksowy przegląd zagadnień dotyczących leczenia pacjentów z PBL związanych z delecją 17P.

pacjenci z delecją 17P lub mutacją genu TP53 mają słabe wyniki w konwencjonalnych schematach chemioimmunoterapii, takich jak FCR (fludarabina-cyklofosfamid-rytuksymab ), częściowo z powodu braku dzikiego typu p53, ważnego szlaku mediacji cytotoksyczności analogów purynowych. W randomizowanym badaniu pierwszorzędowym FC (fludarabina-cyklofosfamid) w porównaniu z niemieckim badaniem FCR, tylko 1 z 22 pacjentów z delecją 17P (5%) w ramieniu FCR osiągnęło całkowitą remisję (CR), a mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) w tym ramieniu wynosiła tylko 11,3 miesiąca. Podobnie, w niemieckim badaniu bendamustynowo-rytuksymabowym (front-line BR) żaden z 8 pacjentów z delecją 17P nie osiągnął CR, a mediana PFS wynosiła tylko 7,9 miesiąca.

wyniki te podkreślają potrzebę opracowania nowych strategii postępowania dla tej grupy pacjentów. Jedną ze strategii byłoby rozważenie „wczesnego leczenia” u pacjentów z delecją 17P, mając na celu opóźnienie postępu choroby. Strategia ta jest obecnie badana w kilku prospektywnych badaniach klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia, takich jak FCR, lenalidomid (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) i inne. Badania te obejmują pacjentów z PBL wysokiego ryzyka-kategoria, która obejmuje osoby z delecją 17P, ale nie ogranicza się do pacjentów z delecją 17P. dopóki wyniki tych badań nie będą dostępne, obecny standard opieki nad pacjentami z wczesną PBL i delecją 17P nadal pozostaje czujny.

jak wspomniano wcześniej, leczenie chemioimmunoterapią u pacjentów z PBL i delecją 17P jest nieoptymalne. W celu poprawy wyników, wiele leków, zarówno jako pojedyncze środki lub w połączeniu, zostały zbadane. Należą do nich alemtuzumab, alemtuzumab/kortykosteroidy w dużych dawkach, rytuksymab/kortykosteroidy w dużych dawkach, ofatumumab, lenalidomid i ostatnio inhibitory receptora limfocytów B (BCR). Wyniki leczenia alemtuzumabem w monoterapii, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD52, były podobne do wyników obserwowanych w przypadku schematu FCR. Hillmen i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie alemtuzumabu i chlorambucylu, a mediana PFS wynosiła 10,7 miesiąca w ramieniu alemtuzumabu u pacjentów z delecją 17P (N = 11). Wyniki te są podobne do wyników randomizowanego niemieckiego badania FCR vs FC, w którym mediana PFS dla pacjentów z delecją 17P (N = 22) w ramieniu FCR wynosiła 11,3 miesiąca. Niedawno zgłoszone wyniki badania CLL206 z Wielkiej Brytanii wykazały, że stosowanie alemtuzumabu z metyloprednizolonem o wysokiej dawce pulsacyjnej (HDMP) było związane z wysokim współczynnikiem CR wynoszącym 65% u wcześniej nieleczonych pacjentów (n = 17), ale z medianą PFS wynoszącą tylko 18,3 miesiąca. W przeciwieństwie do alemtuzumabu w monoterapii, który ma ograniczoną aktywność u pacjentów ze znaczną adenopatią, skojarzenie alemtuzumabu i HDMP w badaniu CLL206 było równie skuteczne u pacjentów ze znaczną limfadenopatią, jak u pacjentów bez tego stwierdzenia.

inhibitory BCR wykazują obiecujące wczesne wyniki u pacjentów z PBL. W badaniu fazy IB / II inhibitora kinazy tyrozynowej Bruton (BTK) ibrutynibu, U 20 pacjentów z delecją 17P w kohorcie z nawrotem/oporną na leczenie zaobserwowano 65% odsetek odpowiedzi. Jest to imponujący wskaźnik odpowiedzi dla tej grupy pacjentów, którzy w przeciwnym razie mieliby ponure rokowanie. Szacowany 18-miesięczny okres PFS wynosił 87,7% dla całej populacji (kohorta dawki 420 mg) i ten wynik był taki sam we wszystkich grupach ryzyka cytogenetycznego. W starszej, nieleczonej kohorcie pacjentów w tym badaniu u 2 z 31 pacjentów wystąpiła delecja 17P i obaj uzyskali odpowiedź. Brown i inni donosili o połączeniu ibrutynibu z bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie PBL. Z 30 pacjentów biorących udział w tym badaniu u 7 pacjentów wystąpiła delecja 17P, A U 5 z tych 7 pacjentów (71%) wystąpiła odpowiedź, w tym u 1 pacjenta, który osiągnął CR. Tak więc jest prawdopodobne, że inhibitory BCR wkrótce staną się integralną częścią leczenia PBL, w tym u pacjentów z PBL wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z delecją 17P.

allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (alloSCT) pozostaje zalecaną strategią dla pacjentów z delecją 17P, którzy osiągają CR. Ponieważ większość pacjentów z PBL jest w wieku powyżej 60 lat w momencie rozpoznania, zazwyczaj stosuje się Schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności. Do niedawna preferowane podejście polegało na tym, że u wszystkich pacjentów z PBL i delecją 17P należy wykonać typowanie na ludzki antygen leukocytowy (HLA) i rozpocząć wyszukiwanie dawcy w momencie rozpoczęcia leczenia, w oczekiwaniu na allosct w pierwszym CR. Jednak z wykazaną aktywnością ibrutynibu u pacjentów z delecją 17P, strategia ta jest kwestionowana.

wiadomo również, że nie wszyscy pacjenci z PBL i delecją 17P mają słabe wyniki kliniczne. Istnieją przypadki pacjentów z delecją 17P, którzy przeżyli dłużej niż 10 lat bez żadnego leczenia. Czynniki związane z dłuższym czasem do pierwszego leczenia u osób z delecją 17P to zmutowane IGVH, choroba Rai w stadium 0, Î22-mikroglobulina < 2 razy większa od górnej granicy normy i negatywność ZAP-70. Pacjenci z PBL i delecją 17P, którzy spełniają te kryteria kliniczne, mogą nie korzystać z agresywnych strategii leczenia.

gratulujemy Dr. Byrd i Dr. Stephens za doskonały przegląd danych klinicznych dotyczących pacjentów z delecją 17P i mamy nadzieję, że nowsze terapie, takie jak inhibitory BCR, znacznie poprawią wyniki dla tych pacjentów.

ujawnienie informacji finansowych: dr O ’ Brien otrzymał wsparcie badawcze od farmaceutyków. Dr. Jain nie ma znaczących interesów finansowych ani innych relacji z producentami jakichkolwiek produktów lub dostawcami jakichkolwiek usług wymienionych w tym artykule.

1. Gribben JG, O ’ Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Mutacyjny status genu TP53 jako predyktora odpowiedzi i przeżycia u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową: wyniki badania LRF CLL4. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerlee-Rowson G, et al. Dodanie rytuksymabu do fludarabiny i cyklofosfamidu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową: randomizowane, otwarte badanie fazy 3. Lancet. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O ’ Brien S, Wierda W, et al. Długoterminowe wyniki leczenia fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem w leczeniu początkowym przewlekłej białaczki limfocytowej. Krew. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustyna w skojarzeniu z rytuksymabem u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową: wieloośrodkowe badanie II Fazy niemieckiej grupy badawczej przewlekłej białaczki limfocytowej. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab porównywany z chlorambucylem jako terapia pierwszego rzutu w przewlekłej białaczce limfocytowej. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers s, et al. Alemtuzumab w skojarzeniu z metyloprednizolonem jest wysoce skutecznym schematem indukcji u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową i delecją TP53: końcowe wyniki badania National Cancer Research Institute CLL206. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O ’ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. Inhibitor kinazy tyrozynowej (BTK) Brutona PCI-32765 indukuje trwałe odpowiedzi w nawrotowej lub opornej na leczenie (R/R) przewlekłej białaczce limfocytowej/małym chłoniaku limfocytowym (CLL/SLL): kontynuacja badania fazy IB/II. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. 2011: Abstract 983

9. O ’ Brien S, Furman R, Coutre s, et al. Ibrutynib, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, jest wysoce aktywny i tolerowany u pacjentów z nawrotem lub opornością na leczenie i z przewlekłą przewlekłą niewydolnością nerek, zaktualizowane wyniki badania fazy IB/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 542

10. Brown J, Barrientos J, Flinn I, et al. Ibrutynib, inhibitor kinazy tyrozynowej (BTK) Brutona w połączeniu z bendamustyną i rytuksymabem, jest aktywny i tolerowany u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie PBL, wyniki pośrednie badania fazy IB/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 543

11. Best OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Podgrupa pacjentów z PBL w stadium Binet a z nieprawidłowościami TP53 i zmutowanymi genami IGHV ma stabilną chorobę. Białaczka. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. Delecja de novo 17p13. 1 przewlekła białaczka limfocytowa wykazuje znaczącą heterogeniczność kliniczną: doświadczenie kliniki M. D. Anderson i Mayo. Krew. 2009;114:957-64.