Savaysa

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Edoksaban jest selektywnym inhibitorem FXa. Nie wymaga antytrombiny III do działania przeciwzakrzepowego. Edoksaban hamuje wolny FXa i aktywność protrombinazy oraz hamuje indukowaną trombiną agregację płytek krwi. Hamowanie FXa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza wytwarzanie trombiny i zmniejsza tworzenie się skrzepliny.

Farmakodynamika

w wyniku hamowania FXa edoksaban wydłuża czas krzepnięcia, taki jak czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Zmiany obserwowane w PT, INR i aPTT w oczekiwanej dawce terapeutycznej są jednak niewielkie, podlegają dużej zmienności i nie są przydatne w monitorowaniu działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Po podaniu doustnym maksymalne działanie farmakodynamiczne obserwuje się w ciągu 1-2 godzin, co odpowiada maksymalnemu stężeniu edoksabanu (Cmax).

Elektrofizjologia serca

w dokładnym badaniu QT u zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku od 19 do 45 lat nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc podczas stosowania edoksabanu (90 mg i 180 mg).

wpływ PCCs na farmakodynamikę produktu SAVAYSA

u pacjentów otrzymujących produkt SAVAYSA nie przeprowadzono systematycznej oceny odwracania krwawienia za pomocą 4-czynnikowego koncentratu kompleksu protrombiny (PCC).

wpływ PCC (50 J. M. / kg) na farmakodynamikę edoksabanu badano u zdrowych osób po biopsji Puncha. Po podaniu pojedynczej dawki edoksabanu potencjał trombiny endogennej (ETP) powrócił do wartości wyjściowych przededoksabanem w ciągu 0, 5 godziny po rozpoczęciu 15-minutowego wlewu 50 J.M./kg PCC, w porównaniu do ponad 24 godzin w przypadku placebo. Średnie stężenia ETP nadal wzrastały i przekraczały wartość początkową przededoksabanu, osiągając maksymalne zwiększenie (~40% w stosunku do stężenia przededoksabanu) po 22 godzinach od rozpoczęcia leczenia PCC, co było ostatnią obserwacją ETP. Znaczenie kliniczne tego zwiększenia ETP nie jest znane.

interakcje farmakodynamiczne

Aspiryna

jednoczesne podawanie aspiryny (100 mg lub 325 mg) i edoksabanu wydłużyło czas krwawienia w porównaniu do obserwowanego w przypadku stosowania obu leków w monoterapii.

NLPZ (naproksen)

jednoczesne podawanie naproksenu (500 mg) i edoksabanu wydłużyło czas krwawienia w porównaniu do czasu obserwowanego w przypadku stosowania obu leków w monoterapii.

farmakokinetyka

Edoksaban wykazuje farmakokinetykę w przybliżeniu proporcjonalną do dawki dla dawek od 15 do 150 mg i od 60 do 120 mg po podaniu odpowiednio pojedynczej i powtarzanej dawki u zdrowych osób.

wchłanianie

po podaniu doustnym maksymalne stężenie edoksabanu w osoczu występuje w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi 62%. Pokarm nie wpływa na całkowitą ogólnoustrojową ekspozycję na edoksaban. W badaniach ENGAGE AF-Timi 48 i Hokusai VTE preparat SAVAYSA podawano z jedzeniem lub bez jedzenia.

podanie rozgniecionej tabletki 60 mg, zmieszanej z musem jabłkowym lub zawieszonej w wodzie i podawanej przez sondę nosowo-żołądkową, wykazało podobną ekspozycję w porównaniu z podaniem nienaruszonej tabletki.

Dystrybucja

dyspozycja jest dwufazowa. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi 107 (19,9) L . In vitro wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%. Nie ma klinicznie istotnej kumulacji edoksabanu (współczynnik kumulacji 1,14) podczas podawania raz na dobę.

stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 3 dni.

metabolizm

niezmieniony edoksaban jest dominującą postacią w osoczu. Metabolizm jest minimalny poprzez hydrolizę (w której pośredniczy karboksyloesteraza 1), sprzęganie i utlenianie przez CYP3A4.

dominujący metabolit m-4, powstały w wyniku hydrolizy, jest specyficzny dla człowieka i aktywny i osiąga mniej niż 10% ekspozycji na związek macierzysty u zdrowych osób. Ekspozycja na inne metabolity jest mniejsza niż 5% ekspozycji na edoksaban.

eliminacja

Edoksaban jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy (11 L/H) stanowi około 50% całkowitego klirensu edoksabanu (22 L/H). Metabolizm i wydalanie z żółcią/jelitami stanowią pozostałą część klirensu. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji edoksabanu po podaniu doustnym wynosi od 10 do 14 godzin.

specyficzne populacje

zaburzenia czynności wątroby

w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikowani jako Child-Pugh a lub Child-Pugh B) wykazywali podobną farmakokinetykę i farmakodynamikę jak ich zdrowa grupa kontrolna. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby .

zaburzenia czynności nerek

w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym całkowita ogólnoustrojowa ekspozycja na edoksaban u pacjentów z CrCL > 50 do < 80 mL/min, CrCL 30 do 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min lub poddawanych dializie otrzewnowej była zwiększona odpowiednio o 32%, 74%, 72% i 93% w porównaniu do pacjentów z CrCL ≥ 80 ml/min .

hemodializa

4-godzinna sesja hemodializy zmniejszyła całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 7%.

wiek

w populacyjnej analizie farmakokinetycznej, po uwzględnieniu czynności nerek i masy ciała, wiek nie miał dodatkowego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

masa ciała

w populacyjnej analizie farmakokinetycznej całkowita ekspozycja u pacjentów z medianą małej masy ciała (55 kg) zwiększyła się o 13% w porównaniu z pacjentami z medianą dużej masy ciała (84 kg).

płeć

w populacyjnej analizie farmakokinetyki, po uwzględnieniu masy ciała, płeć nie miała dodatkowego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Rasa

w populacyjnej analizie farmakokinetycznej ekspozycja na edoksaban u pacjentów z Azji i nie z Azji była podobna.

interakcje z lekami

in vitro interakcje z lekami badania

badania in vitro wskazują, że edoksaban nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4) i nie indukuje CYP1A2, CYP3A4 ani transportera P-gp (MDR1). Dane in vitro wskazują również, że edoksaban nie hamuje następujących nośników w klinicznie istotnych stężeniach: P-gp, nośniki anionów organicznych OAT1 lub OAT3; nośniki kationów organicznych OCT1 lub OCT2; ani polipeptydy transportujące jony organiczne OATP1B1 lub OATP1B3. Edoksaban jest substratem transportera P-gp.

wpływ innych leków na produkt SAVAYSA

wpływ podawanych jednocześnie amiodaronu, cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny, ketokonazolu, chinidyny, werapamilu i ryfampicyny na ekspozycję na edoksaban przedstawiono na fig.

rysunek 12.1: podsumowanie wyników badania interakcji leków

wpływ Edoksabanu na inne leki

Edoksaban zwiększył Cmax jednocześnie podawanej digoksyny o 28%; nie stwierdzono jednak wpływu na AUC. Edoksaban nie wpływał na Cmax i AUC chinidyny.

Edoksaban zmniejszał Cmax i AUC podawanego jednocześnie werapamilu odpowiednio o 14% i 16%.

badania kliniczne

Niezawałowe migotanie przedsionków

badanie ENGAGE Af-TIMI 48

badanie ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) było wielonarodowym, podwójnie zaślepionym badaniem o nieinferencyjnej skuteczności porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch ramion leczenia produktem SAVAYSA (60 mg i 30 mg) z warfaryna (zwiększana do INR 2, 0 do 3.0) w zmniejszaniu ryzyka udaru i ogólnoustrojowych zdarzeń zatorowych u pacjentów z NVAF. Margines równoważności (stopień niższości produktu SAVAYSA w stosunku do warfaryny, który miał zostać wykluczony) ustalono na 38%, co odzwierciedla istotny wpływ warfaryny na zmniejszenie udarów mózgu. Pierwotna analiza obejmowała udary niedokrwienne i krwotoczne.

aby wziąć udział w badaniu, pacjenci musieli mieć jeden lub więcej z następujących dodatkowych czynników ryzyka udaru mózgu:

• Przebyty udar mózgu (typu niedokrwiennego lub nieznanego), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub zator układowy niezwiązany z OUN lub
• 2 lub więcej z następujących czynników ryzyka:
  • wiek ≥ 75 lat,
  • nadciśnienie tętnicze,
  • niewydolność serca lub
  • cukrzyca

łącznie 21 105 pacjentów zostało randomizowanych i obserwowanych przez medianę 2,8 roku i leczonych przez medianę 2,5 roku. U pacjentów w ramionach leczenia produktem SAVAYSA dawka zmniejszona o połowę (60 mg zmniejszona o połowę do 30 mg lub 30 mg zmniejszona o połowę do 15 mg), jeśli wystąpił jeden lub więcej z następujących czynników klinicznych: CrCL ≤ 50 mL/min, mała masa ciała (≤60 kg) lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp (werapamil, chinidyna, dronedaron). Pacjenci leczeni przeciwretrowirusowo (rytonawir, nelfinawir, indynawir, sakwinawir) oraz cyklosporyna zostali wykluczeni z badania. Około 25% pacjentów we wszystkich leczonych grupach otrzymało zmniejszoną dawkę na początku badania, A Dodatkowe 7% zostało zmniejszonych w trakcie badania. Najczęstszą przyczyną zmniejszenia dawki był Współczynnik CrCL ≤ 50 mL/min podczas randomizacji (19% pacjentów).

u pacjentów uzyskano dobrą równowagę demograficzną i wyjściową. Odsetek pacjentów w wieku ≥ 75 lat i ≥ 80 lat wynosił odpowiednio około 40% i 17%. Większość pacjentów była rasy kaukaskiej (81%) i męskiej (62%). Około 40% pacjentów nie przyjmowało antagonisty witaminy K (VKA) (tj. nigdy nie przyjmowało VKA lub nie przyjmowało VKA przez ponad 2 miesiące).

średnia masa ciała pacjenta wynosiła 84 kg (185 funtów), a u 10% pacjentów masa ciała ≤ 60 kg. Współistniejące choroby pacjentów biorących udział w tym badaniu obejmowały nadciśnienie tętnicze (94%), zastoinową niewydolność serca (58%) oraz Przebyty udar lub przemijający atak niedokrwienny (28%). Na początku leczenia około 30% pacjentów przyjmowało aspirynę, a około 2% pacjentów przyjmowało tienopirydynę.

pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej warfarynę osiągnęli średni TTR (czas w zakresie terapeutycznym, INR 2, 0 do 3, 0) wynoszący 65% w trakcie badania.

pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie pierwszego udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego) lub ogólnoustrojowego zdarzenia zatorowego (patrz), które miało miejsce podczas leczenia lub w ciągu 3 dni od przyjęcia ostatniej dawki. W ogólnych wynikach badania, przedstawionych w tabeli 14.1, oba ramiona leczenia produktem SAVAYSA nie były gorsze od warfaryny pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, jakim był udar mózgu lub SEE. Jednakże ramię leczenia w dawce 30 mg (zmniejszonej do dawki 15 mg)było liczbowo mniej skuteczne niż warfaryna w pierwszorzędowym punkcie końcowym, a także było znacznie gorsze w zmniejszaniu częstości udaru niedokrwiennego. W oparciu o planowaną analizę wyższości (ITT, która wymagała p < 0,01 dla sukcesu), statystyczna wyższość grupy leczonej 60 mg (zmniejszonej dawki 30 mg) w porównaniu z warfaryną nie została ustalona w całej badanej populacji, ale wystąpiła korzystna tendencja .

tabela 14.1: Udary i ogólnoustrojowe zdarzenia zatorowe w badaniu ENGAGE Af-TIMI 48 (mITT, on Treatmenta)

zdarzenia	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/Rok)c	SAVAYSA 60 mgb (n = 7012) n (%/Rok)c	warfaryna (n = 7012) N (%/rok)C	savaysa 30 mg vs. warfaryna HR (ci)d wartość p	savaysa 60 mg vs. warfaryna HR (ci)d wartość p
pierwsze uderzenie lub zobacz	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, mITT = zmodyfikowana Intent-to-Treat, n = liczba pacjentów w populacji mITT, patrz = ogólnoustrojowe Zdarzenie zatorowe, yr = rok. A obejmuje zdarzenia w trakcie leczenia lub w ciągu 3 dni od zakończenia badania B obejmuje pacjentów zmniejszoną dawkę do 15 mg w grupie leczonej 30 mg i 30 mg w grupie leczonej 60 mg c częstość zdarzeń (%/rok) oblicza się jako liczbę zdarzeń/Rok ekspozycji. D 97, 5% CI dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był pierwszy udar mózgu lub Patrz. 95% CI w przypadku udaru niedokrwiennego, udaru krwotocznego lub zatoru ogólnoustrojowego

rysunek 14.1 przedstawia wykres czasu od randomizacji do wystąpienia pierwszego pierwszorzędowego punktu końcowego u wszystkich pacjentów randomizowanych do dawki 60 mg produktu SAVAYSA lub warfaryny.

rysunek 14.1: Skumulowane szacunki częstości występowania zdarzeń Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego punktu końcowego (pierwsze wystąpienie udaru lub SEE) (mITT*)

częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego udaru lub SEE u pacjentów (n = 1776) leczonych zmniejszoną dawką produktu SAVAYSA o 30 mg z powodu stężenia CrCL ≤ 50 mL/min, małej masy ciała ≤ 60 kg lub jednoczesnego stosowania leku inhibitora P-gp wynosiła 1,79% na rok. U pacjentów z którąkolwiek z tych cech, randomizowanych do grupy otrzymującej warfarynę, częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 2, 21% na rok .

u wszystkich randomizowanych pacjentów w całym okresie badania odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych po zastosowaniu produktu SAVAYSA i warfaryny wynosił odpowiednio 2, 74% na rok w porównaniu z 3, 17% na rok .

wyniki badania ENGAGE Af-timi 48 dotyczącego pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności dla większości głównych podgrup przedstawiono na fig. 14. 2.

rysunek 14.2: badanie AF – Timi 48: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności według podgrup (zestaw analiz ITT)

Uwaga: powyższy rysunek przedstawia efekty w różnych podgrupach, z których wszystkie są charakterystyką bazową, a większość z nich została wstępnie określona. Przedstawione limity ufności na poziomie 95% nie uwzględniają liczby porównań, ani nie odzwierciedlają wpływu określonego czynnika po dostosowaniu do wszystkich innych czynników. Pozorna jednorodność lub heterogeniczność między grupami nie powinna być nadmiernie interpretowana.

wyniki badania ENGAGE af-TIMI 48 wykazują silną zależność między poziomem edoksabanu we krwi a jego skutecznością w zmniejszaniu częstości udaru niedokrwiennego. Stwierdzono 64% zwiększenie częstości udarów niedokrwiennych u pacjentów w grupie leczonej 30 mg (w tym u pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 15 mg) w porównaniu do grupy leczonej 60 mg (w tym u pacjentów, u których dawka została zmniejszona do 30 mg). Około połowa dawki produktu SAVAYSA jest wydalana przez nerki, a stężenie edoksabanu we krwi jest niższe u pacjentów z lepszą czynnością nerek, średnio o około 30% mniejsze u pacjentów z CrCL > 80 mL/min i o 40% mniejsze u pacjentów z CrCL > 95 mL/min w porównaniu do pacjentów z CrCL > 50 do ≤ 80 mL/min. Biorąc pod uwagę wyraźny związek między dawką i stężeniem we krwi a skutecznością w badaniu ENGAGE af-TIMI 48, można było oczekiwać, że u pacjentów z lepszą czynnością nerek działanie produktu SAVAYSA będzie mniejsze niż u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, co w rzeczywistości zostało zaobserwowane.

w tabeli 14.2 przedstawiono wyniki badania pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, jakim był pierwszy udar mózgu lub SEE, jak również wpływ na udar niedokrwienny i krwotoczny w podgrupach CrCL przed randomizacją dla produktu SAVAYSA w dawce 60 mg (w tym w dawce zmniejszonej o 30 mg) i warfaryny. U pacjentów z CrCL > 50 do ≤ 80 mL/min stwierdzono zmniejszoną częstość występowania udaru niedokrwiennego po zastosowaniu produktu SAVAYSA w dawce 60 mg w porównaniu z warfaryną . U pacjentów z CrCL > 80 do ≤ 95 mL/min wyniki udaru niedokrwiennego nieznacznie faworyzują warfarynę z przedziałem ufności przekraczającym 1,0 . Częstość występowania udaru niedokrwiennego była większa w porównaniu z warfaryną u pacjentów z CrCL > 95 mL / min . Dane farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z CrCL > 95 mL/min stężenie edoksabanu w osoczu było mniejsze, a częstość krwawień była mniejsza niż u pacjentów z CrCL ≤ 95 mL/min. W związku z tym Produktu SAVAYSA nie należy stosować u pacjentów z CrCL > 95 mL/min .

u pacjentów z CrCL ≤ 95 mL/min, w grupie leczonej produktem SAVAYSA w dawce 60 mg (zmniejszonej do dawki 30 mg) zmniejszono ryzyko udaru mózgu lub patrz w porównaniu z warfaryną .

we wskazanej populacji (CrCL ≤ 95 mL/min), w całym okresie badania, odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych po zastosowaniu produktu SAVAYSA i warfaryny wynosił odpowiednio 2, 95% na rok w porównaniu z 3, 59% na rok .

tabela 14.2: Pierwszorzędowy punkt końcowy, udar niedokrwienny i krwotoczny, jest zależny od wyjściowego klirensu kreatyniny (populacja mITT, w trakcie leczenia)

typ udaru Podgrupa czynności nerek	Ramię leczenia	n (N)	częstość występowania zdarzeń (%/rok)	SAVAYSA 60 mg vs. warfaryna HR (95% CI)
pierwszorzędowy punkt końcowy (udar / patrz)
≤ 95 (	warfaryna	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	САВАЙСА 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfaryna	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	САВАЙСА 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 prędkość ≤ 80	Warfaryna	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	САВАЙСА 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 prędkość ≤ 95	warfaryna	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAISA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	warfaryna	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAISA 60 mg	40 (1595)	1.0
udar niedokrwienny
≤ 95 (	warfaryna	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	warfaryna	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50	warfaryna	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80	warfaryna	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	warfaryna	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
udar krwotoczny
≤95 (	warfaryna	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	warfaryna	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50	warfaryna	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80	warfaryna	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	warfaryna	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
skróty: HR = współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną, CI = przedział ufności, n = liczba zdarzeń, mITT = zmodyfikowana Intent-to-Treat, n = liczba pacjentów w populacji mITT, yr = rok. * Patrz ostrzeżenie w pudełku podgrupy czynności nerek oparte są na szacunkowym klirensie kreatyniny w mL/min, obliczonym przy użyciu wzoru Cockcrofta – Gaulta. B 83% pacjentów z CrCL przed randomizacją ≤ 50 mL / min w grupie otrzymującej produkt SAVAYSA w dawce 60 mg było zmniejszonych i w konsekwencji otrzymywało produkt SAVAYSA w dawce 30 mg na dobę. Wszyscy pacjenci w grupie otrzymującej warfarynę z CrCL ≤ 50 mL / min byli leczeni w taki sam sposób jak pacjenci z wyższym poziomem CrCL.

przejście na inne leki przeciwzakrzepowe w badaniu ENGAGE Af-TIMI 48

w badaniu ENGAGE Af-TIMI 48 Schematy przejścia z leku badanego na warfarynę otwartą pod koniec badania były związane z podobnym częstością udaru mózgu i zatorowości układowej w grupach otrzymujących produkt SAVAYSA w dawce 60 mg i warfarynę . W grupie otrzymującej produkt SAVAYSA w dawce 60 mg u 7 (0,2%) z 4529 pacjentów wystąpił udar mózgu lub SEE w porównaniu do 7 (0,2%) z 4506 pacjentów w ramieniu warfaryny.

leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

badanie VTE w Hokusai

produkt SAVAYSA w leczeniu pacjentów z zakrzepicą żył głębokich (DVT) i zatorowością płucną (PE) badano w wielonarodowym badaniu z podwójnie ślepą próbą (Hokusai VTE) (Nct00986154), w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu SAVAYSA 60 mg doustnie raz na dobę z warfaryną (2, 0 do 3, 0) u pacjentów z ostrą objawową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (Żchzg lub ZP z lub bez ZŻG). Wszyscy pacjenci otrzymywali wstępne leczenie heparyną heparyną niskocząsteczkową (LMWH)lub heparyną niefrakcjonowaną przez co najmniej 5 dni i do czasu uzyskania w dwóch pomiarach wartości INR (pozorowanej lub rzeczywistej) ≥ 2,0. Zaślepione leczenie lekami w ramieniu warfaryny rozpoczynano równocześnie z początkowym leczeniem heparyną, a w ramieniu SAVAYSY po odstawieniu początkowej heparyny. Pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej produkt SAVAYSA otrzymywali 30 mg raz na dobę, jeśli spełniali jedno lub więcej z następujących kryteriów: CrCL 30 do 50 mL / min, masa ciała ≤ 60 kg lub jednoczesne stosowanie specyficznych inhibitorów P-gp (werapamil i chinidyna lub krótkotrwałe jednoczesne podawanie azytromycyny, klarytromycyny, erytromycyny, itrakonazolu doustnego lub ketokonazolu doustnego). Schemat dawkowania edoksabanu miał zostać przywrócony do regularnej dawki 60 mg raz na dobę w dowolnym momencie, w którym pacjent nie przyjmuje jednocześnie leków, pod warunkiem że nie są spełnione inne kryteria zmniejszenia dawki. Inne inhibitory P-gp nie były dozwolone w badaniu. Pacjenci leczeni przeciwretrowirusowo (rytonawir, nelfinawir, indynawir, sakwinawir) oraz cyklosporyna zostali wykluczeni z badania Hokusai VTE. Nie badano jednoczesnego stosowania tych leków z produktem SAVAYSA u pacjentów. Czas trwania leczenia wynosił od 3 miesięcy do 12 miesięcy, określony przez badacza na podstawie cech klinicznych pacjenta. Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli wymagali trombektomii, Wstawienia filtra caval, zastosowania środka fibrynolitycznego lub innych inhibitorów P-gp, mieli klirens kreatyniny < 30 mL / min, istotną chorobę wątroby lub czynne krwawienie. Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności była objawowa ŻChZZ, zdefiniowana jako złożona nawracająca ZŻG, Nowa, nie kończąca się zgonem, objawowa ZP oraz ZP kończąca się zgonem podczas 12-miesięcznego okresu badania.

łącznie 8292 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej produkt SAVAYSA lub warfarynę i obserwowano ich przez średni czas leczenia wynoszący 252 dni dla produktu SAVAYSA i 250 dni dla warfaryny. Średni wiek wynosił około 56 lat. Populacja wynosiła 57% mężczyzn, 70% rasy kaukaskiej, 21% Azjatów i około 4% czarnoskórych. Przedstawiona diagnoza dotyczyła PE (z DVT lub bez) u 40,7%, a DVT tylko u 59,3% pacjentów. Na początku 27.6% pacjentów miało tylko tymczasowe czynniki ryzyka (np. uraz, operacja, unieruchomienie, terapia estrogenowa). Ogólnie 9, 4% pacjentów miało raka w wywiadzie, 17, 3% pacjentów miało wiek ≥ 75 lat i (lub) masę ciała ≤ 50 kg i (lub) CrCL < 50 mL/min, a 31, 4% pacjentów miało NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL.

Aspiryna była przyjmowana jako leczenie przeciwzakrzepowe przez około 9% pacjentów w obu grupach.

w grupie otrzymującej warfarynę mediana TTR (czas w zakresie terapeutycznym, INR 2, 0 do 3, 0) wynosiła 65, 6%.

łącznie 8240 pacjentów (N = 4118 dla produktu SAVAYSA i N = 4122 dla warfaryny) otrzymało badany lek i zostali włączeni do zmodyfikowanej populacji intent-to-treat (mITT). Wykazano, że produkt SAVAYSA nie jest gorszy od warfaryny w pierwszorzędowym punkcie końcowym nawrotowych ŻChZZ (tabela 14.3, rycina 14.3).

tabela 14.3: pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności w badaniu VTE Hokusai (Mitt))

pierwszorzędowy punkt końcowy	SAVAYSAa N/N (%)	warfaryna N/N (%)	SAVAYSA vs. Warfaryna HR (95% CI)
wszyscy pacjenci z objawową nawrotową ŻChZZ	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE z DVT lub bez	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
śmiertelne PE i śmierć, w której nie można wykluczyć PE	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
nie śmiertelne PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
tylko DVT	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
indeks PEc pacjenci z objawową nawrotową ŻChZZ	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
wskaźnik DVTd pacjenci z objawową nawrotową ŻChZZ	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
skróty: mITT = zmodyfikowana intent-to-treat; HR =współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną; CI =przedział ufności; n = liczba pacjentów w populacji mITT; n = liczba zdarzeń A obejmuje zmniejszenie dawki do 30 mg. Wśród 1452 (17.U 22 (3, 0%) pacjentów z produktem SAVAYSA (30 mg raz na dobę, n = 733) i 30 (4, 2%) pacjentów z warfaryną (n = 719) wystąpiła objawowa nawracająca ŻChZZ B pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: objawowa nawracająca ŻChZZ (tj. Wskaźnik C wskaźnik PE odnosi się do pacjentów, których diagnoza była przedstawiona jako PE (z lub bez jednoczesnego leczenia ZŻG) wskaźnik D wskaźnik DVT odnosi się do pacjentów, których diagnoza była przedstawiona tylko jako DVT

rysunek 14.3: Kaplan-Meier skumulowane szacunki częstości zdarzeń dla orzekających nawrotowych VTE (analiza mITT †” w leczeniu)

w badaniu Hokusai VTE Cancer

w badaniu Hokusai VTE Cancer (Nct02073682), 1050 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt SAVAYSA w dawce 60 mg raz na dobę po co najmniej 5 dniach leczenia heparyną niskocząsteczkową lub dalteparyną (200 J.M./kg w dobie 1-30; 150 J. M./kg w dobie 31 do końca leczenia). Czas trwania leczenia wynosił co najmniej 6 miesięcy i do 12 miesięcy.

skuteczność produktu SAVAYSA była oparta na częstości nawracających ŻChZZ (mITT) w całym okresie badania. Preparat SAVAYSA nie był gorszy od dalteparyny pod względem częstości nawracających ŻChZZ. Nawracające ŻChZZ wystąpiły odpowiednio u 7,9% (41/522) i 11,3% (59/524) pacjentów w grupie leczonej produktem SAVAYSA i dalteparyną .