triglicerydy i Cholesterol HDL
obecne terapie mające na celu zmniejszenie TG i zwiększenie poziomu cholesterolu HDL
agoniści receptora α aktywowani przez proliferatory peroksysomów
fibraty są jednymi z najstarszych środków stosowanych w leczeniu pacjentów z zaburzeniami lipidowymi, ale nawet po ponad 5 dekadach stosowania ich rola w zapobieganiu CAD jest nadal kwestionowana.
aktywacja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR)-α ma wiele efektów, które prowadzą do poprawy dyslipidemii. Obejmują one indukcję enzymów pośredniczących w utlenianiu kwasów tłuszczowych, stymulację importu lipidów do komórki częściowo przez indukcję lipazy lipoproteinowej i supresję apoC-III, która zakłóca klirens lipoprotein zawierających TG. Rezultatem jest obniżenie poziomu TG, wzrost poziomu cholesterolu HDL i zmniejszenie małych gęstych poziomów LDL. Zmiany te mają korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i parametry hemoreologiczne. Fibraty zwiększają również poziom adiponektyny i mogą zmniejszać częstość występowania lub opóźniać wystąpienie cukrzycy u pacjentów z zaburzeniami stężenia glukozy na czczo.
jednak dane dotyczące wpływu fibratów na markery zapalenia, adhezji komórek i utleniania są kontrowersyjne: w jednym badaniu fenofibrat nie zmniejszał stężenia białka C-reaktywnego, rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej-1 (sICAM)-1, cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych-1 (sVCAM-1), metaloproteinazy matrycowej-9 (MMP-9), wydzielniczej fosfolipazy A2 (sPLA2) i utlenionego LDL (22), podczas gdy w innych badaniach aktywacja PPAR-α zmniejszała poziomy endoteliny-1, czynnika tkankowego oraz uwalniania VCAM-1 (23) i cytokin (24).).
w badaniu interwencyjnym dotyczącym miażdżycy tętnic (DAIS) leczenie fenofibratem wiązało się z mniejszym postępem angiograficznym zmian miażdżycowych u pacjentów z cukrzycą bez znanej choroby wieńcowej. Efekt ten wydaje się być pośredniczony, przynajmniej częściowo, przez zmiany wielkości cząstek LDL (25).
w badaniu Veterans Affairs high-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) leczenie gemfibrozylem u mężczyzn z CHD, poziom cholesterolu HDL ≤40 mg/dl (średnio 32 mg/dl) i poziom TG ≤300 mg/dl (średnio 160 mg/dl) powodowało zmniejszenie o 22% względnego ryzyka zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub zgonu z przyczyn wieńcowych. Ryzyko to zmniejszyło się o 34% u pacjentów z cukrzycą lub wysokim stężeniem insuliny w osoczu na czczo (26).
analizy Post hoc z innych badań wykazały skuteczność fibratów w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą lub dyslipidemią metaboliczną. W badaniu serca w Helsinkach leczenie gemfibrozylem spowodowało zmniejszenie o 71% częstości występowania zdarzeń związanych z CHD w podgrupie pacjentów bez CHD na początku badania, przy stosunku cholesterolu LDL do cholesterolu HDL powyżej 5 i TG >200 mg / dl (27). W badaniu Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), chociaż bezafibrat nie miał wpływu na śmiertelność z wszystkich przyczyn i zgonów z powodu zawału serca w całej badanej populacji, wiązało się to ze względnym zmniejszeniem ryzyka zawału mięśnia sercowego o 31% u pacjentów z zespołem metabolicznym (28).
największym badaniem mającym na celu sprawdzenie skuteczności fibratów w zapobieganiu zachorowalności i śmiertelności było badanie interwencyjne fenofibratu i zmniejszanie zdarzeń w cukrzycy (29). W tym badaniu fenofibratu nie udało się znacząco zmniejszyć ryzyka pierwotnego wyniku zdarzeń wieńcowych. Możliwe wyjaśnienia tego odkrycia obejmują wyższy niż oczekiwano odsetek pacjentów otrzymujących statyny, niższy niż oczekiwano wzrost poziomu cholesterolu HDL i niekorzystne efekty nonlipidowe, w tym wzrost poziomu homocysteiny, kreatyniny i hemoglobiny A1C (29). Wpływ fenofibratu na podklasy cząstek lipoprotein również wydawał się nieco niekorzystny: podczas gdy nastąpił wzrost wielkości cząstek LDL, zmniejszył się HDL2, a mały gęsty hdl3 wzrósł, bez wpływu na poziomy apoA-I.
wysiłki zmierzające do opracowania silniejszych i bardziej selektywnych agonistów receptora PPAR-α spotkały się z wątpliwościami dotyczącymi bezpieczeństwa, w tym zwiększenia stężenia cholesterolu LDL i kreatyniny.
ponieważ praktycznie wszyscy pacjenci z cukrzycą powinni otrzymywać statyny, a działanie statyn i fibratów może być komplementarne, połączenie statyn i fibratów jest bardzo interesujące. Badania kliniczne z użyciem kombinacji fibratu i statyny wykazały większą skuteczność modyfikującą stężenie lipidów w porównaniu z monoterapią statyną w obniżaniu poziomu cholesterolu TG, VLDL, cholesterolu nie-HDL i cholesterolu LDL, a także w podnoszeniu poziomu cholesterolu HDL. Stwierdzono również większy wpływ na zmniejszenie małych gęstych poziomów LDL, jak również markerów stanu zapalnego (białka C-reaktywnego i fosfolipazy A2 związanej z lipoproteiną) (30). Chociaż istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa, w badaniu terenowym nie odnotowano przypadków rabdomiolizy u około 1000 pacjentów, którzy otrzymywali fenofibrat i statynę (29). W badaniu Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), w którym wzięło udział około 5500 pacjentów z cukrzycą typu 2, porównano wpływ symwastatyny w skojarzeniu z fenofibratem i samej symwastatyny na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (30). Dane z ACCORD spodziewane są w 2009 r.
niacyna
niacyna w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami była w użyciu klinicznym pod koniec lat 70.i 80., ale leczenie obniżające stężenie lipidów zmieniło się głównie na statyny. Ostatnie niepowodzenia w opracowywaniu leków podnoszących poziom cholesterolu HDL ponownie wzbudziły zainteresowanie tym lekiem. Wysoka dawka niacyny (1-3 g) zmniejsza VLDL, zwiększa HDL i ma niewielki wpływ na LDL. Wśród środków modyfikujących lipidy, niacyna jest najsilniejszym obecnie dostępnym środkiem zwiększającym poziom cholesterolu HDL i jedynym, który zmniejsza stężenie lipoprotein(a).
znaczna część produkcji VLDL jest kontrolowana przez dostarczanie kwasów tłuszczowych do wątroby. Uważa się, że niacyna zmniejsza krążące kwasy tłuszczowe poprzez hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej za pośrednictwem lipazy wrażliwej na hormony. Mechanizm działania nie jest znany, ale Najnowsze dane sugerują, że sierocy receptor sprzężony z białkiem G może być receptorem kwasu nikotynowego i pośredniczyć w działaniu antylipolitycznym tej witaminy.
w projekcie leku wieńcowego niacyna zmniejszyła śmiertelność wśród osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego, chociaż, w przeciwieństwie do stosunkowo szybkiego działania statyn, wskaźniki śmiertelności były prawie identyczne w ciągu pierwszych 68 miesięcy obserwacji i nie zaczęły się różnić aż do miesiąca 72 (31). W badaniu HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) połączenie niacyny i symwastatyny było związane z regresją miażdżycy, co oceniono za pomocą angiografii wieńcowej (32). Skojarzenie symwastatyny z niacyną wiązało się również z 90% zmniejszeniem złożonego punktu końcowego poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (32). W badaniu „Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of reduction Cholesterol-2” (arbiter-2) dodanie niacyny do leczenia statynami spowolniło postęp miażdżycy, co oceniono na podstawie grubości intima-media u osób ze znaną CHD i umiarkowanie niskim cholesterolem HDL (33). Oprócz korzystnego wpływu na progresję grubości błony wewnętrznej i nośnika, odnotowano również duże, choć statystycznie nieistotne, zmniejszenie nawracających zdarzeń CHD (33).
chociaż istnieją obawy dotyczące wpływu niacyny na kontrolę cukrzycy, większość badań wykazała, że terapia niacyną ma tylko niewielki wpływ na poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą.
wszystkie badania oceniające wpływ niacyny na zachorowalność i śmiertelność były stosunkowo niewielkie. Trwają dwa duże badania kliniczne, leczenie HDL w celu zmniejszenia częstości występowania zdarzeń naczyniowych (HPS2-THRIVE) oraz interwencja w zakresie miażdżycy w zespole metabolicznym z niskim poziomem HDL/wysokimi trójglicerydami i wpływem na globalne wyniki zdrowotne (aim-HIGH) i oczekuje się, że rzuci więcej światła na rolę niacyny.
kwasy tłuszczowe ω-3
kwasy tłuszczowe ω-3 mają korzystny wpływ na obniżenie poziomów TG, zwłaszcza w stanie poposiłkowym, w tym u pacjentów z dyslipidemią miażdżycową związaną z zespołem metabolicznym i cukrzycą.
mechanizm działania kwasów tłuszczowych ω-3 nie jest do końca poznany. Są one przekształcane w szeroką gamę bioaktywnych eikozanoidów i działają jako ligandy dla kilku jądrowych czynników transkrypcyjnych, zmieniając w ten sposób ekspresję genów. Inne proponowane korzystne efekty kwasów tłuszczowych ω-3 obejmują wpływ na arytmię, agregację płytek krwi, stan zapalny, funkcję śródbłonka i ciśnienie krwi.
w wielu małych badaniach badano połączenie statyny i kwasów tłuszczowych ω-3 jako leczenie u pacjentów z mieszaną dyslipidemią. W jednym z badań dodanie kwasów tłuszczowych ω-3 do symwastatyny znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu TG, VLDL i niehdl w porównaniu z samą symwastatyną (34). U otyłych insulinoopornych mężczyzn z dyslipidemią, zgodną z zespołem metabolicznym, połączenie kwasów tłuszczowych ω-3 i atorwastatyny zmniejszało wydzielanie VLDL-apoB i zwiększało ułamkową szybkość kataboliczną VLDL-apoB i konwersję VLDL do LDL (35). W innym badaniu połączenie atorwastatyny ω-3 kwasów tłuszczowych zwiększało poziom HDL2, korygując w ten sposób defekt funkcjonalny HDL charakterystyczny dla zespołu metabolicznego (36).
dane dotyczące klinicznej skuteczności kwasów tłuszczowych ω-3 pod względem zachorowalności i śmiertelności są nadal kontrowersyjne. Trzy duże badania-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ’ Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (Gissi-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) i GISSI-heart failure (39)—wykazały korzyści kliniczne wynikające z suplementacji dietą kwasami tłuszczowymi ω-3, ale niedawny przegląd systematyczny nie wykazał wyraźnego wpływu na całkowitą śmiertelność lub połączone zdarzenia sercowo-naczyniowe (40). Należy jednak zauważyć, że pacjenci w tych badaniach nie mieli dyslipidemii, a zastosowana dawka kwasów tłuszczowych ω-3 nie powodowała istotnej zmiany poziomu trójglicerydów ani cholesterolu HDL. Badanie ORIGIN (redukcja wyników przy początkowej interwencji Glargine) ma na celu ustalenie, czy estry etylowe kwasów ω-3 zmniejszają śmierć sercowo-naczyniową w porównaniu z placebo u >12 000 pacjentów z dysglikemią (41).