tyfus Mysi: nierozpoznana podmiejska choroba wektorowa

Streszczenie

tyfus Mysi, ostra choroba gorączkowa spowodowana Rickettsia typhi, jest rozpowszechniona na całym świecie. Przenoszony głównie przez pchły gryzoni, jest związany z miastami i portami, w których występują szczury miejskie (Rattus rattus i Rattus norvegicus). W Stanach Zjednoczonych sprawy koncentrują się na podmiejskich obszarach Teksasu i Kalifornii. W przeciwieństwie do klasycznego cyklu szczur-pchła-szczur, najważniejszymi rezerwuarami infekcji na tych terenach są oposy i koty. Jako główny wektor zidentyfikowano kocią pchłę Ctenocephalides felis. W Teksasie przypadki tyfusu mysi występują wiosną i latem, podczas gdy w Kalifornii przypadki zostały udokumentowane latem i jesienią. Większość pacjentów ma gorączkę, a wielu ma wysypkę i ból głowy. Preferowaną metodą diagnostyczną jest badanie serologiczne metodą immunofluorescencji pośredniej. Doksycyklina jest antybiotykiem z wyboru i wykazano, że skraca przebieg choroby.

w ciągu ostatnich 2 dekad poważne infekcje przenoszone przez komary i kleszcze, takie jak borelioza z Lyme i zakażenie wirusem Zachodniego Nilu, pojawiły się na przedmieściach w całych Stanach Zjednoczonych . Choroby Fleaborne, takie jak epidemia i endemiczny (mysi) tyfus, które wcześniej były powszechne w miejskich populacjach ludzi i gryzoni o dużej gęstości, zostały prawie wyeliminowane w Stanach Zjednoczonych . Jednak mysi tyfus nadal jest udokumentowany na przedmieściach, gdzie koegzystują oposy, koty i ich pchły . Na całym świecie mysi tyfus został udokumentowany w różnych obszarach geograficznych, w tym w basenie Morza Śródziemnego, Afryce, Azji Południowo-Wschodniej i Stanach Zjednoczonych . Jednak w Stanach Zjednoczonych wielu klinicystów początkowo nie podejrzewa diagnozy tyfusu mysi ze względu na ograniczone lokalizacje geograficzne, w których odnotowano go—głównie w Teksasie i Kalifornii—oraz ze względu na jego niespecyficzną prezentację kliniczną. Tyfus mysi może imitować długą listę poważnych infekcji wektorowych (np.(Np. dur brzuszny, inwazyjna choroba meningokokowa, leptospiroza, wirusowe i bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, Odra, zespół wstrząsu toksycznego, kiła wtórna i zespół Kawasaki) . Klinicyści stają przed dodatkowym wyzwaniem, ponieważ istotne wyniki fizyczne i historyczne często nie są ujawniane podczas oceny klinicznej; u pacjentów nie występuje wysypka w prawie 50% przypadków, a w wielu przypadkach nie są w stanie przypomnieć sobie historii ugryzienia pchły . W tym przeglądzie podsumowujemy obecną epidemiologię i ekologię tyfusu mysich w Stanach Zjednoczonych, a także prezentację kliniczną, rozważania diagnostyczne, metody leczenia i strategie zapobiegania zdrowiu publicznemu.

etiologia

Rickettsia typhi jest czynnikiem etiologicznym mysi tyfus, który jest często określany jako „endemiczny tyfus” lub „fleaborne tyfus.”Patogenni członkowie gatunków Rickettsia zaliczani są do grupy gorączki plamistej (SFG) lub grupy tyfusu plamistego (TG), której członkiem jest R. typhi. Podobnie jak inne rickettsiae, R. typhi jest małą (0,4×1,3 µm), gram-ujemną, zobowiązującą, wewnątrzkomórkową bakterią, która zależy od hematofagowych stawonogów (np. pcheł i kleszczy) i ssaków, aby utrzymać swój cykl życiowy. R. typhi mnoży się w komórkach nabłonkowych midguta pchły i jest wyrzucany w kale, które są odkładane podczas karmienia pchły . Ludzie i inne ssaki nabywają bakterie głównie wtedy, gdy ukąszenia pcheł i odchody są zaszczepione do miejsca ugryzienia . Bakterie infekują również narządy rozrodcze pcheł, umożliwiając przenoszenie zakażenia przezwarstwowo .

nowy czynnik rikettsial, R. felis, został wykryty u pcheł kotów (Ctenocephalides felis) i oposów (Didelphis marsupialis) w południowych regionach Kalifornii i Teksasu. Agent został zidentyfikowany jako przyczyna choroby przypominającej tyfus u pacjentów ze Stanów Zjednoczonych (Teksas), Meksyku, Francji i Brazylii . R. felis dzieli antygenowe i genetyczne składniki rickettsiae TG i SFG. Mimo że został genetycznie umieszczony bliżej gatunku w SFG, badania molekularne wykazały, że R. felis i R. typhi u ludzi są nie do odróżnienia serologicznie . Rozróżnienie pomiędzy 2 gatunkami wymaga analizy metodą PCR .

ekologia i epidemiologia

poza Stanami Zjednoczonymi przypadki ludzkie koncentrują się w tropikalnych i subtropikalnych regionach wybrzeża—a zwłaszcza w środowiskach miejskich, gdzie często występują wysokie populacje szczurów . Typowy cykl R. typhi obejmuje szczury dachowe i Norweskie (odpowiednio Rattus rattus i Rattus norvegicus) oraz pchłę szczurzą (Xenopsylla cheopis). Zbiornik szczura nie tylko służy jako żywiciel wektora pcheł, ale także sprawia, że rikettsiae dostępne we krwi dla pcheł, które przenoszą rikettsiae z powrotem do żywiciela szczura podczas późniejszego karmienia . Szczurza pchła nie gryzie rutynowo ludzi, ale robi to pod nieobecność ich normalnych gospodarzy . Ten cykl szczur-pchła-szczur pozostaje główną drogą infekcji na całym świecie, zwłaszcza na Dalekim Wschodzie i w basenie Morza Śródziemnego .

badania terenowe i epidemiologiczne przeprowadzone na obszarze hrabstwa Nueces / Corpus Christi w południowym Teksasie i Hrabstwa Los Angeles w południowej Kalifornii doprowadziły do ponownej oceny klasycznego cyklu miejskiego. W tych regionach koty domowe, oposy i pchły utrzymują podmiejski cykl życia R. typhi i R. felis . Na przedmieściach Hrabstwa Los Angeles, Sorvillo et al. udokumentowano wysoki odsetek kotów seropozytywnych R. typhi (90%) i oposów (42%) w pobliżu ludzkich przypadków tyfusu mysich, podczas gdy szczury seropozytywne R. typhi były rzadko wykrywane (2.8%), a pcheł szczurzych nie stwierdzono. Ponadto średnia liczba kocich pcheł znalezionych na oposach była znacznie wyższa niż na szczurach (L. Krueger, personal communication) . Boostrom i in. dalsze dane na temat tego cyklu pochodzą z południowego Teksasu, gdzie w 1998 roku na obszarze 0,259 km2 przebywało 58% zarażonych ludzi R. typhi-OPOS seropozycyjny.

wszechobecny OPOS i pchła kota są szczególnie skuteczne w utrzymaniu i przenoszeniu mysi tyfus. Oposy są zwierzętami perydomestycznymi, które mają niewielki naturalny strach przed ludźmi i są dystrybuowane w >40 stanach . Jeśli dostępne są duże zapasy żywności i wystarczająca ilość miejsca postoju, wysokie populacje oposu mogą się rozwijać, promując kontakt ze zwierzętami domowymi i przenoszenie pcheł . Trwały wzrost populacji jest dalej promowany w wyniku braku rutynowej kontroli oposu w większości lokalnych programów zwalczania zwierząt i szkodników. Pchła kot jest rozpowszechniona na całym świecie i jest bezkrytycznym podajnikiem. Zwykle pasożytuje na kotach, psach, oposach i wielu zwierzętach podobnej wielkości, ale łatwo przełączy się na różnych gospodarzy i chętnie ugryzie ludzi .

badania obecności R. felis z cyklu suburban odkrył, że gatunek ten zaraża populacje zarówno pcheł, jak i oposów w wyższych proporcjach niż R. typhi. Pchły kotów z oposów uwięzione w pobliżu dotkniętych ludzi w południowym Teksasie miały wskaźnik infekcji, wykryty przez PCR, 3,8% dla R. felis, ale tylko 0,8% dla R. typhi . Dodatkowe badanie seroprewalencji oposów pobranych w Corpus Christi wykazało, że 22% było zakażonych R. felis, a 8% zakażonych R. typhi . Chociaż zarówno R. typhi – i R. na oposach znaleziono zakażone felis pchły kotów, nigdy nie stwierdzono jednoczesnego zarażenia pcheł kotów zebranych na wolności . Z drugiej strony nie można wykluczyć podwójnego zakażenia oposów, ponieważ udokumentowano występowanie przeciwciał przeciwko obu zakażeniom .

od pierwszej identyfikacji w Stanach Zjednoczonych w 1913 roku do połowy lat 40., > 5000 przypadków mysi tyfus odnotowano rocznie, głównie w południowo-wschodnich stanach i Kalifornii. Agresywna kampania zainicjowana przez Amerykańską publiczną służbę zdrowia w 1945 roku w celu kontroli szczurów i ich pcheł skutecznie zmniejszyła liczbę zachorowań na tyfus do < 100 przypadków rocznie do końca lat 80 . Od 1980 roku doniesienia o przypadkach powróciły do południowych regionów Teksasu i Kalifornii, gdzie OPOS utrzymuje cykl życia. W 2002 roku na 5 wyspach na Hawajach odnotowano 47 przypadków tyfusu mysi, z czego na Maui przypadało 74% przypadków. Tyfus mysi występuje endemicznie na wyspach Maui, Kauai i Oahu . Chociaż zbiornik zwierzęcy na Hawajach nie został ostatecznie zidentyfikowany, podejrzewa się cykl gryzoni-pcheł. Szczury R. rattus i R. norvegicus uwięzione w domach pacjentów w 1998 r. podczas epidemii tyfusu mysim na Kauai wykazały dodatni wynik na obecność R. typhi. Badania serologiczne dodatkowych potencjalnych zbiorników na Hawajach wykazały, że szczury polinezyjskie (Rattus exulans) i myszy domowe (Mus musculus) są dodatnie dla grupy tyfusu .

od 1950 roku mysi tyfus w Kalifornii został ograniczony do kilku południowych hrabstw, z hrabstwem Los Angeles stanowiącym 42%-90% przypadków w stanie (3-21 przypadków rocznie). Odzwierciedlając zmianę w cyklu transmisji, tyfus zaczął znikać z centrum Los Angeles i pojawiać się na sąsiednich przedgórzach, obszarze podmiejskim z pokaźną roślinnością. W 2006 roku wykryto 21 przypadków tyfusu mysi na obszarach na zachód i południe Hrabstwa Los Angeles, gdzie zazwyczaj nie występuje tyfus. Badania serologiczne wykazały, że cykl podmiejski napędza również tę nową epidemię (L. Krueger, komunikacja osobista). Czynniki kierujące tym Wschodem i południowym pojawieniem się przypadków nie są całkowicie zrozumiałe; niektórzy specjaliści ds. zdrowia publicznego spekulowali, że programy relokacji opossum rescue societies i ruch dzikich Kolonii kotów mogą się przyczynić (L. Krueger, personal communication). Czy to nowe skupisko przypadków stanowi rozszerzenie obszaru endemiczności, czy też powstanie odrębnego i odrębnego ogniska, okaże się.

wiarygodna liczba przypadków w całym kraju nie jest znana, ponieważ mysi tyfus nie jest zgłaszany w kraju; jednak mysi tyfus jest zgłaszany w niektórych stanach, w tym w Kalifornii, Teksasie i na Hawajach (J. W. Krebs, personal communication) . W Kalifornii, 3-21 przypadków tyfusu mysi odnotowano rocznie w ciągu ostatnich 13 lat . Dla porównania Teksas zgłaszał 9-72 przypadki rocznie, a Hawaje zgłaszały 5-6 przypadków rocznie . Porównania między państwami są jednak trudne do zinterpretowania ze względu na brak standardowej definicji przypadku.

przenoszenie tyfusu mysi koreluje bardziej z populacją odpowiednich wektorów pcheł niż z rezerwuarami. Pchły rozmnażają się najlepiej w gorących, suchych środowiskach. Tak więc mysi tyfus często następuje sezonowe rozmieszczenie. W obszarach świata dotkniętych klasycznym cyklu szczur-pchła-szczur, większość przypadków zostały udokumentowane późnym latem i wczesną jesienią, kiedy pchły X. cheopis są najbardziej obfite . Hawaje, szczególnie Maui i Kauai, nie mają sezonowej dystrybucji; jest to prawdopodobnie spowodowane utrzymaniem zakaźnych odchodów pcheł w kurzu i unikalnymi całorocznymi dostawami żywności . Jednak w Teksasie, gdzie przeważa cykl podmiejski, przypadki są najbardziej powszechne od kwietnia do czerwca, podczas gdy większość przypadków w Kalifornii są zgłaszane przez całe lato i jesień .

Prezentacja kliniczna i diagnoza

prezentacja kliniczna tyfusu mysich została opisana w serii klinicznych obejmujących pacjentów ze Stanów Zjednoczonych (Teksas), Grecji, Hiszpanii i Tajlandii . Chociaż badania te pochodzą z różnych lokalizacji geograficznych, zastosowanie znormalizowanych metod serologicznych testów diagnostycznych, takich jak bezpośredni Test immunofluorescencyjny i pośredni Test immunofluorescencyjny (IFA), pozwala im na globalne opisanie prezentacji tyfusu mysiego i odpowiedzi na terapię przeciwdrobnoustrojową.

Tabela 1 podsumowuje częste i rzadziej występujące objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z tyfusem mysim. Po okresie inkubacji trwającym 7-14 dni najczęstsze objawy to gorączka, która może trwać 3-7 dni, ból głowy, wysypka i bóle stawów (tabela 1). Trzy badania przypadków wykazały, że gorączka nieznanego pochodzenia była najczęstszą diagnozą przyjmującą pacjentów, w tym dzieci, u których ostatecznie rozpoznano tyfus mysi . Chociaż wysypka jest częstym znakiem rozpoznawczym krzywicy, jej obecność u pacjentów z tyfusem mysim jest zmienna i może wynosić od zaledwie 20% pacjentów do aż 80% . Wysypka związana z tyfusem mysim jest opisywana jako nieświszcząca, plamista lub plamisto-grudkowa; zaczyna się na tułowiu, a następnie rozprzestrzenia się obwodowo, oszczędzając dłonie i podeszwy; trwa 1-4 dni i występuje średnio ∼1 tydzień po wystąpieniu gorączki . Ukąszenia pcheł są sporadycznie stwierdzane podczas badania i zostały zgłoszone w 13,6% przypadków w badaniu z Wysp Kanaryjskich w Hiszpanii i w 39% przypadków w badaniu z Teksasu .

śmiertelność na tyfus mysi jest niska przy stosowaniu odpowiednich antybiotyków (1%), A odnotowano 4% bez stosowania antybiotyków. W większości przypadków będzie prezentować się jako ostra, samoograniczona choroba bez powikłań . Ryzyko nasilenia objawów klinicznych może się nasilać w przypadku płci męskiej, Pochodzenia afrykańskiego, niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, podeszłego wieku, opóźnionej diagnozy, zaburzeń czynności wątroby i nerek, zaburzeń czynności OUN i zaburzeń czynności płuc . Poważne powikłania jednak były związane z ostrą infekcją. Rozpoznanie ujemnego w hodowli zapalenia wsierdzia wywołanego przez R. typhi opiera się na wynikach badania fizykalnego, badania echokardiograficznego i seryjnych testów serologicznych . Pęknięcie śledziony zostało udokumentowane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z utrzymującą się gorączką i bólem brzucha . Pęknięcie śledziony jest diagnozowane przez tomografię komputerową jamy brzusznej lub rezonans magnetyczny . Stwierdzono, że powikłania ze strony OUN występują od 10 dni do 3 tygodni po początkowym wystąpieniu choroby przebiegającej z gorączką, u pacjentów z bólem głowy, gorączką i sztywnością karku . Bardziej poważne objawy neurologiczne, takie jak brodawczaka i ogniskowych deficytów neurologicznych (na przykład niedowład połowiczy lub porażenie nerwu twarzowego), zostały również udokumentowane . Wyniki analizy próbek płynu mózgowo-rdzeniowego są zgodne z „aseptycznym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych”, z liczbą WBC 10-640 komórek/mm3 i przewagą komórek jednojądrzastych, prawidłowym poziomem glukozy i prawidłowym lub podwyższonym poziomem białka całkowitego . Badania serologiczne próbek płynu mózgowo-rdzeniowego uzyskanych od pacjentów wykazały silnie dodatnie miana IgM R. typhi .

do najczęściej opisywanych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych związanych z tyfusem mysim należą: niedokrwistość (18% -75% przypadków), zmniejszona liczba krwinek białych (18% -40%), zwiększona liczba krwinek białych (1% -29%), zwiększona szybkość sedymentacji erytrocytów (59% -89%) i trombocytopenia (19% -48%). Podwyższony poziom aminotransferazy (3-5 razy większy od normalnego) obserwuje się w 38% -90% przypadków, a hipoalbumemię odnotowano w 46% -89% .

Diagnostyka laboratoryjna

chociaż większość zakażeń rikettsial diagnozuje się przy użyciu metod serologicznych, a IFA określa się jako „złoty standard”, testy te rzadko są diagnostyczne, gdy próbki krwi są zbierane na początku objawów. W celu potwierdzenia diagnozy zwykle wymagana jest próbka w fazie rekonwalescencji . W dużej serii z Teksasu miana diagnostyczne IFA były obecne w 50% przypadków do końca pierwszego tygodnia choroby, a w prawie wszystkich przypadkach do 15 dni po jej wystąpieniu . Za diagnostyczne uznaje się około 4-krotne zwiększenie miana pomiędzy próbkami fazy ostrej i rekonwalescentnej.

IFA zawiera wszystkie antygeny białka rickettsial termicznie labilne i antygen lipopolisacharydowy grupy, który zapewnia reaktywne grupy serologiczne wyniki testów. EIA wykorzystuje antygeny powlekane na studzienkach mikrotitera lub immobilizowane na nitrocelulozie. Zestawy DOT EIA mają czułość 88% i swoistość 91%, w porównaniu z mianem IFA >1:64 w diagnostyce tyfusu mysich. Przez wiele lat aglutynacja szczepów Ox-19 i Ox-2 Proteus vulgaris oraz OX-K Proteus mirabilis, często określanych jako testy Weila Felixa, była stosowana w diagnostyce zakażenia rickettsial. Testy Weila Felixa mają słabą swoistość w porównaniu z testami IFA i EIA, które powinny być preferowanymi metodami diagnostycznymi . Inne dostępne testy serologiczne obejmują test pośredniej immunoperoksydazy, aglutynację lateksową, line blot i Western immunoblot.

Izolacja rikettsiae z kultur krwi jest rzadko udana i zwykle jest preformowana w wyspecjalizowanych laboratoriach badawczych. W przypadku próby, próbki krwi należy pobrać do jałowej fiolki zawierającej heparynę przed podaniem środków przeciwdrobnoustrojowych aktywnych przeciwko rikettsiae(patrz Walker i wsp . po szczegóły).

PCR został użyty do wzmocnienia zarówno SFG, jak i TG. Diagnoza została dokonana przez PCR z wykorzystaniem krwi obwodowej, sierści buffy i próbek osocza, a czasami ze świeżymi, zamrożonymi lub osadzonymi parafinami próbkami tkanek lub z wektorami stawonogów nabytymi podczas nadzoru ekologicznego (np. pchły kotów) .

leczenie

badania przeciwdrobnoustrojowe nie są rutynowo wykonywane na rikettsiae. Podobnie jak w przypadku innych chorób rickettsial, preferowanym antybiotykiem jest tetracyklina—w szczególności doksycyklina dla dzieci i kobiet w ciąży . Serie kliniczne z Grecji i Stanów Zjednoczonych wykazały, że doksycyklina powoduje średni czas trwania choroby z gorączką 3 dni . Wykazano również, że chloramfenikol jest skuteczny i może być alternatywnym leczeniem u kobiet w ciąży, które są w pierwszym i drugim trymestrze ciąży . Chinolony, takie jak cyprofloksacyna lub ofloksacyna, mogą być również skutecznymi alternatywami. Badania in vitro ze Szwecji i badania z Hiszpanii wykazały, że chinolony były skuteczne w leczeniu, ale czas trwania choroby z gorączką był dłuższy niż w przypadku leczenia doksycykliną ; jednak w 1 przypadku podróżny wracający z Tajlandii miał słabą odpowiedź na cyprofloksacynę . Obecnie zaleca się leczenie podejrzenia tyfusu mysiego u dorosłych doksycykliną (100 mg doustnie lub dożylnie dwa razy na dobę w przypadku ciężkiego zakażenia), kontynuowaną przez 3 dni po ustąpieniu objawów. Doksycyklina jest uważana za bezpieczną w leczeniu dzieci w wieku <9 lat, które podejrzewają zakażenie rikettsial, ponieważ Kurs jest zwykle krótki (3-7 dni), co ogranicza ryzyko barwienia zębów .

zapobieganie i wyzwania

zdolność lekarzy do podejrzewania i diagnozowania tyfusu mysi przed otrzymaniem wyników potwierdzających testów serologicznych pozostanie wyzwaniem, ponieważ świadomość lekarza na temat tej infekcji jest ograniczona w wyniku Regionalnego położenia geograficznego tyfusu mysi i niespecyficznej prezentacji klinicznej. Jednak mysi tyfus należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej, jeśli u pacjenta występuje utrzymująca się gorączka trwająca 3-5 dni bez wyjaśnienia, jeśli w przeszłości narażenie na OPOS lub koty (w południowej Kalifornii i Teksasie) i kontakt z pchłami jest prawdopodobne, lub jeśli w przeszłości podróżowano do środowisk tropikalnych lub półtropikalnych, w których prawdopodobnie występują duże populacje szczurów. Empiryczne leczenie doksycykliną należy rozpocząć w oczekiwaniu na laboratoryjne potwierdzenie rozpoznania. Wszystkie podejrzane przypadki tyfusu mysi należy niezwłocznie zgłosić do lokalnego departamentu zdrowia ze względu na możliwość rozprzestrzeniania się.

chociaż tyfus mysi jest ograniczony do bardzo specyficznych obszarów w Stanach Zjednoczonych, istnieje możliwość wystąpienia przypadków w nowych miejscowościach. Składniki wektorowe i zbiornikowe zarówno miejskich, jak i podmiejskich cykli utrzymania są wszechobecne, a R. typhi został wykryty u wielu innych ssaków .

rola R. Felisa jako przyczyny tyfusu mysich będzie musiała zostać wyjaśniona. Zarówno historyczne, jak i bieżące informacje o tyfusie mysim komplikuje nakładanie się i reaktywność krzyżowa R. typhi z R. felis. Retrospektywne badania przypadków w Teksasie wykazały, że niektórzy pacjenci, którzy byli wcześniej uważani za zakażonych R. typhi, byli w rzeczywistości zakażeni R. felis . Odkrycie to, jak również powszechna obecność R. felis w dzikiej faunie (w porównaniu z R. typhi), spowodowało obawy co do zakresu jego roli w zakażeniach ludzi.

infekcji tyfusu można skutecznie zapobiegać za pomocą środków zwalczania pcheł u zwierząt domowych, zwłaszcza u kotów udomowionych. Liście na podwórku powinny być przycięte tak, aby nie zapewniały schronienia gryzoniom, oposom i bezpańskim lub zdziczałym kotom. Ekrany powinny być umieszczone w oknach i przestrzeniach czołgania, aby zapobiec wejściu zwierząt do domu. Należy wyeliminować źródła żywności, takie jak otwarte kosze na śmieci, spadające Jedzenie i karma dla zwierząt domowych, które mogłyby zachęcić Dzikie zwierzęta do zamieszkania w domu.

podziękowania

dziękujemy Esther tazartes za pomoc redakcyjną i Davidowi Dasseyowi za przemyślaną recenzję tego rękopisu i pomocne sugestie.

potencjalne konflikty interesów. R. H. C. i V. N.: bez konfliktów.