właściwości przeciwzapalne i przeciw nocyceptywne β-myrcenu

terpeny są zróżnicowaną klasą olejów i związków organicznych, które są wytwarzane w wielu roślinach jako metabolity wtórne głównie do celów obronnych, ale także do sprzyjania zapylaniu.

w roślinie Cannabis zidentyfikowano dużą liczbę terpenów (120) ; przypisują one aromat każdego szczepu konopi i postawiono hipotezę, że stosunek terpenów z natury zmienia właściwości rośliny konopi. (1)

Najnowsze dane sugerują, że niektóre terpeny znajdujące się w roślinie konopi indyjskich mają działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, które jest dodatkowe w stosunku do skutków klasycznych fitokannabinoidów i mogą generować synergiczne interakcje. (2)

w tym krótkim przeglądzie przeanalizujemy najnowsze dowody naukowe potwierdzające stosowanie myrcenu, wspólnego terpenu konopnego, na ból i stany zapalne.

co to jest β-myrcene

β-myrcene jest acyklicznym monoterpenem powszechnie występującym w przyrodzie (wraz z innymi terpenami) w olejku eterycznym z trawy cytrynowej (Cymbopogon citratus), chmielu (Humulus lupus), werbeny (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), tymianku (Thymus Vulgaris), Zatoki (Laurus nobilis) i Cannabis Sativa.

Lotny charakter Myrcenu sprawia, że trudno jest go samodzielnie wykorzystać i jest powszechnie stosowany jako półprodukt przez przemysł zapachowy do produkcji pochodnych terpenów. (3)

został on szeroko przetestowany pod kątem bezpieczeństwa, badając Genotoksyczność monoterpenu i przesiewając test na salmonellę/mikrosom, wykazując, że nie jest on Związkiem mutagennym. (4)

Mircenu i analgezji

β-myrcenu był szeroko stosowany w całej historii medycyny ludowej jako środek przeciwbólowy.

najczęściej tradycyjna medycyna używa olejków eterycznych, które zawierają wysoką zawartość mircenu wraz z szeregiem innych terpenów.

działanie przeciw nocycepcyjne Myrcenu jako pojedynczej cząsteczki zostało wykazane przez Rao i współpracowników już w 1990 r.; ich badanie wykazało, że wstrzyknięcia dootrzewnowe (ip) po 10 & 20 mg/Kg-1 i podskórne (SC) po 20 & 40 mg/Kg-1 myrcenu były wystarczające, aby znacząco hamować percepcję bólu u myszy zarówno w teście wicia kwasu octowego (analgezja obwodowa), jak i podobnie jak w teście hot plate (51,5 + -0,5 co), zwykle używanym do badania modulacji ośrodkowego układu nerwowego (CNS).

donoszono, że 1 mg/Kg-1 naloksonu (odwrotny agonista receptorów opioidowych, stosowany do odwracania przedawkowania opioidów) i 2 mg/Kg-1 johimbiny (antagonista receptorów adrenergicznych, stosowany do sedacji) antagonizował korzystne działanie mircenu. Grupa zasugerowała, że działanie przeciwbólowe mircenu jest „prawdopodobnie zależne od stymulowanego przez α2-adrenoceptor uwalniania endogennych opioidów”. (5)

jednak ten ostateczny wniosek był przedmiotem kontrowersji, a inne badania przedstawiały różne wyniki.

inna grupa badała neurobehawioralne działanie 1G/kg-1 β-myrcenu na szczury i myszy, wyciągając wniosek, że należy wykluczyć działanie podobne do działania benzodiazepin i że bezpośrednie działanie na ośrodkowy układ nerwowy jest mało prawdopodobne.

ocena aktywności rozpoznawczej, emocjonalnej i anksjolitycznej u gryzoni (z testami takimi jak podwyższony Plus labirynt, uwarunkowany unikanie, Otwarta przestrzeń itp.) wykazała, że β-myrcene nie wywołuje żadnych zachowań zmieniających umysł. (6)

tak więc hipoteza Rao et al. jest nieprawdopodobna. z aktywacji przez myrcene endogennych opioidów poprzez α2-adrenergiczny (który w związku z tym modyfikowałby aktywność lokomotoryczną i stany lękowe), (7) można jednak spekulować, że działanie przeciwbólowe myrcenu odbywa się poprzez uwalnianie peptydów opioidowych, endokannabinoidów i cytokin przeciwzapalnych działających na receptory opioidowe obecne na pierwotnych neuronach aferentnych w celu zablokowania przenoszenia bólu.

takie lokalne działanie zależne od opioidów jest ograniczone do obwodów, a zatem nie ma niekorzystnego ogólnoustrojowego działania przeciwbólowego opioidów i benzodiazepin za pośrednictwem ośrodkowego. (8)

Ponadto, jak omówimy dalej, β-myrcene wykazuje znaczące działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie szlaków cyklooksygenazy (COX), co jest obserwowane przez zmniejszony ból w czasie.

hipoteza ta wydaje się odnajdywać zgodność z literaturą na temat tego związku.

w 2008 r.olejek eteryczny otrzymany z liści brazylijskiego Eremanthus erythropappus został przetestowany pod kątem jego działania antynocycepcyjnego.

olej składa się z dużej liczby terpenów, w tym wysokiego odsetka monoterpenów (39.12%) o działaniu przeciwzapalnym i antynocyceptywnym, wśród których dominował β-myrcen (10,03%). Badacze wykazali, że analgezja działa zarówno na ból w pierwszej fazie (ostry, pośredniczy w OUN), jak i na drugą fazę (stan zapalny). (9)

reakcje bólowe u myszy indukowano poprzez stymulację chemiczną wstrzyknięciem formaliny w łapę, po czym grupa testowała różne dawki olejku eterycznego, wykazując, że 400 mg/Kg-1 hamowało Lizanie w łapę, co jest markerem zmniejszonego postrzegania bólu.

w celu dalszego zbadania natury tych wyników, Grupa Sousa i współpracowników zbadała wpływ oleju E. erythropappus na gorącą płytę (55 ± 1°C). Dawki 200 mg/Kg-1 i 400 mg/Kg-1 olejku eterycznego wywołały znaczące działanie antynocycepcyjne tylko wtedy, gdy lek podawano 30, 60 i 90 minut przed testem na gorącej płycie, z maksymalnymi efektami osiągniętymi przy obróbce wstępnej 60 minut przed wyzwaniem na gorącej płycie.

opóźnienie gorącej płyty wykazało działanie ośrodkowe. (10) jednakże, po podaniu wstępnym naloksonu w dawce 1 mg/Kg-1 (podskórnie), spowodowało to zahamowanie działania przeciwbólowego wywołanego przez morfinę (5 mg Kg-1), ale nie zapobiegło to efektom antynocycepcyjnym wywołanym przez olejek eteryczny. (9)

te wyniki, w pozornej sprzeczności z wyżej wspomnianym badaniem Rao et al., może znaleźć wyjaśnienie różnicy między mircenem jako pojedynczą cząsteczką a mircenem w obrębie fitokompleksu, który obejmuje kilka innych terpenów (np. w E. erythropappus olej, który również ekspresja b-pinen, B-caryophyllen i 30 więcej związków).

jest prawdopodobne, że działanie przeciwbólowe β-myrcenu działa zarówno centralnie, jak i obwodowo, ale synergiczne interakcje z innymi terpenami mogą zapobiegać aktywności mediowanej przez opioidy lub nasilać Centralne działania endokannabinoidowe.

ponadto, działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne myrcenu można przypisać zmniejszeniu nocycepcji obwodowej poprzez hamowanie uwalniania prostaglandyn.

E. wykazano również, że olej erythropappus hamuje wicie brzucha wywołane przez kwas octowy u myszy. Mechanizm ten jest kontrolowany przez szlak Coxa i syntezę prostaglandyn, które były hamowane przez olej. (9)

ta spekulacja pasuje odpowiednio do innego badania, które bada działanie przeciwzapalne doustnego podawania herbaty z trawy cytrynowej, jak również olejku eterycznego z liści trawy cytrynowej na szczurach leczonych podplantarowymi zastrzykami karagen (drażniący) i Prostglandyny E2 (PGE2).

mircen był głównym zidentyfikowanym Związkiem przeciwbólowym, a jego działanie obwodowe było rzeczywiście zdolne do hamowania hiperalgezji indukowanej przez PGE2 w teście szczurzych łap, jak również zniekształceń wywołanych przez iloprost u myszy. Jednak wielokrotne podawanie olejku eterycznego nie spowodowało tolerancji, co jest kluczową cechą centralnego działania przeciwbólowego morfiny.

w badaniu stwierdzono, że trawa cytrynowa stosowana jako środek przeciwbólowy przez medycynę ludową w Brazylii działała poprzez obwodowe działanie przeciwbólowe, chociaż pewne działanie uspokajające β-myrcenu zostało rozpoznane zarówno w badaniach nad preparatami wspomagającymi sen z chmielu, jak i w badaniach nad wzmocnionymi mircenem efektami barbiturowymi. (11,12,13)

oprócz swojej unikalnej właściwości przeciwbólowej, mircen zawarty w roślinie cannabis może nasilać wrodzone właściwości przeciwnocycepcyjne kannabinoidów. Wydaje się, że monoterpen obniża oporność przez barierę krew-mózg, poprawiając przepuszczalność, dzięki czemu sam β-myrcen i wiele innych substancji chemicznych (w tym przeciwbólowy THC) może skuteczniej przekroczyć barierę.

Β-myrcene był w rzeczywistości z powodzeniem stosowany jako środek przenikający w systemie transdermalnym, który dostarcza kannabinoidy do krwiobiegu. (14)

ponadto zasugerowano, że terpeny modulują powinowactwo THC do receptora CB1, co przyczynia się do poprawy działania przeciwbólowego całych preparatów konopi roślinnych w stosunku do pojedynczych cząsteczek. (2,15)

receptory kannabinoidowe CB1 są również szeroko wyrażane w okołoodpływowej istocie szarej (PAG) oraz w istocie żelatynowej rdzenia kręgowego, oba kluczowe miejsca do modulowania nocyceptywnego wejścia z pierwotnych neuronów aferentnych. (16,17)

Mircenu i zapalenie

działanie przeciwzapalne mircenu oceniano w wielu badaniach.

Β-myrcene jest głównym monoterpenem olejku eterycznego z meksykańskiej rośliny Asteracee specie: Porophyllum Ruderale. Ten olejek eteryczny podawano doustnie myszom cierpiącym na zapalenie opłucnej (zapalenie błony śluzowej płuc, opłucnej), wywołane wstrzyknięciem zymosanu i lipopolisacharydu (LPS).

badacze donosili, że myrcene może hamować zapalenie wywołane LPS, w tym migrację komórek, która jest kluczową cechą zapalenia opłucnej i ogólnie odpowiedzi zapalnej. Ponadto stwierdzono, że β-myrcen wykazuje aktywność immunoregulacyjną, hamując wytwarzanie tlenku azotu (NO), a także cytokin interferonu gamma (IFNy) i interleukiny-4 (IL-4), która jest zwykle nadprodukowana podczas zapalenia płuc (18,19).

wyniki te zostały odpowiednio dopasowane przez inną grupę, która badała wpływ mircenu na ostre zapalenie u myszy, wykorzystując 200 i 400 mg/Kg-1 olejku E. erythopappus na zapalenie opłucnej wywołane karagenianem. Zweryfikowali oni, że rzeczywiście monoterpen hamuje mobilizację komórek, zwłaszcza leukocytów, a także znacząco zmniejsza objętość wysięku. (9)

dalsze dowody działania przeciwzapalnego myrcenu zostały zgłoszone przez tę samą grupę, która podawała 200 i 400 mg/Kg-1 olejku eterycznego E. erythopappus myszom uprzednio wstrzykniętym podplantowo karagenem (drażniącym). Obrzęk łap jest zwykle wywołany przez nadprodukcję histaminy, serotoniny, bradikininy i wielu prostaglandyn; Hamując prostaglandyny, β-myrcene był w stanie zmniejszyć obrzęk o 15,18%. (9)

Koreański olejek eteryczny z kwiatów magnolii sieboldii, dostarczył dodatkowych dowodów na przeciwzapalne działanie myrcenu węglowodorowego.

olej ten zawiera 12,72% mircenu, wraz z innymi 60 terpenami i był zdolny do całkowitego hamowania produkcji NO i PGE2 indukowanej przez LPS w komórkach odpornościowych (makrofagach). (20)

dopasowanie tych wyników było badaniem przeprowadzonym na olejku eterycznym z Distichoselinum tenuifolium, który jest powszechnie stosowany w Hiszpanii w leczeniu zakażeń skóry i zapalenia skóry. B-mircen jest głównym związkiem obecnym w oleju (zmienny dla roślin od 47,7% do 84,6%). Wykazano, że olej ten hamuje znacząco produkcję NO w makrofagach bez wpływu na żywotność komórek, to znaczy w dawkach niecytotoksycznych. (21)

wnioski

B-myrcene jest naturalnym związkiem o gwiezdnym profilu bezpieczeństwa, który może znacznie poprawić funkcje odpornościowe, a także zmniejszyć uczucie bólu u pacjentów cierpiących na ból zapalny, jak również przewlekły.

biorąc pod uwagę znane działanie przeciwzapalne i antynocycepcyjne konopi indyjskich, ważne jest, aby rozpoznać cechy, które mogą zapewnić właściwą synergię terpenową w leczeniu różnych zaburzeń, takich jak zapalenie stawów, ból neuropatyczny lub zapalenie skóry. (2,21,22)

niektóre szczepy konopi zawierają więcej niż inne wysokie poziomy myrcenu, zwykle te o bardziej „uspokajającym” działaniu, które przez świat rekreacyjny zostały nazwane „indica plants”.

chociaż mechanizm działania myrcenu nie jest jeszcze w pełni poznany, widać jego obiecującą rolę w leczeniu stanów zapalnych i bólu.

lepsze zrozumienie interakcji myrcenu w roślinie konopi indyjskich i jego klinicznego wpływu na ludzi może przyczynić się do rozwoju specyficznych genetyk konopi indyjskich, aby w najlepszym razie zwalczać zaburzenia zapalne.

1) Andre CM+, Hausman JF, Guerriero G (2016). Cannabis sativa: the Plant of the Thousand And One Molecules (ang.).Front Plant Sci. 7: 19
2) Russo, E. (2011) Oswajanie THC: potencjalna synergia konopi i efekty entourage phytocannabinoid-terpenoid. British Journal of Pharmacology 163: 1344-1364
3) Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J.; Pickenhagen, W.; Schatkowski, D.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. (2002). „Smaki i zapachy”. Encyklopedia chemii przemysłowej ullmanna. Weinheim: Wiley-VCH.
4) Gomes-Carneiro MR, Viana ME, Felzenszwalb I, Paumgartten FJ. (2005) Evaluation of beta-myrcene, alpha-terpinene and ( + ) – and (- )- alpha-pinene in the Salmonella / microsome assay. Food and chemical toxicology 43.2 (2005): 247-252.
5) Rao, V. S. N., A. M. S. Menezes i G. S. B. Viana . „Wpływ myrcenu na nocycepcję u myszy.”Journal of pharmacy and pharmacology 42.12 (1990): 877-878.
6) Paumgartten, F. J. ” Neurobehavioral study of the effect of betamyrcene on gryzonie.”Braz. J. Med. Biol (1991).
7) Sallinen J, Link RE, Haapalinna a, Viitamaa T, Kulatunga M, Sjoholm B, Macdonald e, Pelto-HuikkoM,Leino T, Barsh GS,Kobilka BK,Scheinin M.(1997) Genetic alteration of A2C-adrenoceptor expression in mice: influence on locomotor, hypotermic, and neurochemical effects of deksmedetomidine, a subtyp-nonselective α2-agonista receptorów adrenergicznych. 51:36–46.
8) Hua, S., and Cabot, P. J. (2010). Mechanizmy obwodowej analgezji immunokomórkowej w stanach zapalnych: implikacje kliniczne i terapeutyczne. Trendy Pharmacol. Sci.31, 427–433.
9) Sousa, Orlando V., et al. „Działanie przeciwzapalne i przeciwzapalne olejku eterycznego z liści eremanthus erythropappus.”Journal of Pharmacy and Pharmacology 60.6 (2008): 771-777.
10) N. Muhammad, „In-Vivo Models for Management of Pain”, Pharmacology & Pharmacy, Vol. 5 No. 1, 2014, pp. 92-96
11) Lorenzetti, Berenice B., et al. „Myrcene naśladuje obwodową aktywność przeciwbólową herbaty z trawy cytrynowej.”Journal of Ethnopharmacology 34.1 (1991): 43-48.
12) Bisset NG, Wichtl M (2004). Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals: A Handbook for Practice on a Scientific Basis, 3rd edn. Wydawnictwo Naukowe Medpharm: Stuttgart; CRC Press: Boca Raton, FL.
13) do Vale TG, Furtado EC, Santos JG Jr, Viana GS (2002). Centralne działanie cytralu, mircenu i limonenu, składników chemotypów olejku eterycznego z Lippia alba (Mill.) n. e.Brown. Phytomed 9: 709-714.
14) Smith, N. (2015). Transdermalny Patch Cannabinoid, patent USA Nr 20,150,297,556. Washington, DC: U. S. Patent and Trademark Office.
15) McPartland, J. M., and Russo, E. B. (2001). Konopie indyjskie i ekstrakty z konopi indyjskich: większa niż suma ich części? J. Cannabis Therapeut. 1, 103–132.
16) Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Badanie miejsc mózgu pośredniczących w antynocycepcji indukowanej kannabinoidami u szczurów: dowody potwierdzające zaangażowanie szarości okołoodbytniczej. Pharmacol Exp Ther. 1996 luty; 276 (2): 585-93.
17) Morisset V, Urban L. cannabinoid-induced presynaptic inhibition of Glutamatergic EPSCs in substantia gelatinosa neurons of the rat spinal cord. J Neurofizjol. 2001 Lip; 86(1):40-8
18) Souza, M. C., et al. „Ocena działania przeciwzapalnego olejków eterycznych z dwóch gatunków Asteraceae.”Die Pharmazie-an International Journal of Pharmaceutical Sciences 58.8 (2003): 582-586.
19) Gour N, Wills-Karp M (2015). IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease (ang.). Cytokina. 75 (1): 68-78.
20) Lim, Soon Sung, et al. „Wpływ olejku eterycznego z kwiatów magnolii sieboldii na indukowaną lipopolisacharydami produkcję tlenku azotu i prostaglandyny E2 przez szczurze makrofagi otrzewnowe.”Planta medica 68.05 (2002): 459-462.
21) Tavares, Ana Cristina, et al. „Olejki eteryczne z Distichoselinum tenuifolium: skład chemiczny, cytotoksyczność, właściwości przeciwgrzybicze i przeciwzapalne.”Journal of ethnopharmacology 130.3( 2010): 593-598.
22) Rufino, Ana Teresa i in. „Ocena działania przeciwzapalnego, antykatabolicznego i pro-anabolicznego e-kariofilenu, mircenu i limonenu w komórkowym modelu choroby zwyrodnieniowej stawów.”European journal of pharmacology 750 (2015): 141-150.