Wpis OMIM – # 177200 – zespół LIDDLE 'A 1; LIDLS1

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół Liddle’ a-1 (LIDLS1) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie SCNN1B (600760), kodującym podjednostkę beta kanału sodowego nabłonka nerki (ENaC), na chromosomie 16P12

zespół Liddle ’ a jest zaburzeniem autosomalnym dominującym charakteryzującym się wczesnym początkiem nadciśnienia wrażliwego na sól, hipokaliemią, zasadowicą metaboliczną i tłumieniem aktywności reniny w osoczu i wydzielania aldosteronu (podsumowanie przez Yang et al., 2014).

genetyczna heterogeniczność zespołu Liddle 'a

zespół Liddle’ a-2 (618114) jest spowodowana mutacją w genie SCNN1G (600761), który koduje podjednostkę ENAC gamma. Zespół Liddle ’ a-3 (618126) jest spowodowany mutacją w genie SCNN1A (600228) koduje podjednostkę ENAC Alfa.

Hanukoglu i Hanukoglu (2016) dostarczyły szczegółowego przeglądu rodziny genów ENaC, w tym struktury, funkcji, dystrybucji tkanek i powiązanych chorób dziedzicznych.

Liddle i in. (1963) opisał nadciśnienie związane z zasadowicą hipokalemiczną, która nie była spowodowana hiperaldosteronizmem, ale raczej osobliwością kanalików nerkowych. Trzy generacje zostały dotknięte, nie wiadomo, transmisja między mężczyznami. Botero-Velez et al. (1994) dostarczył kontynuację sprawy indeksu. Miała 16 lat w 1960 roku, gdy studiowała Liddle et al. (1963) i stwierdzono nadciśnienie i hipokalemiczną zasadowicę metaboliczną. Brat i siostra, odpowiednio w wieku 14 i 19 lat, mieli te same nieprawidłowości. Fakt, że wydalanie aldosteronu z moczem było niskie, nawet gdy byli na diecie niskosodowej, wykluczał pierwotny hiperaldosteronizm. Spożycie lub nadmierne wydzielanie innych mineralokortykoidów było wykluczone ze względu na wysoki stosunek sodu do potasu w ślinie i pocie, brak wpływu spironolaktonu na wydalanie elektrolitów i nadciśnienie oraz prawidłowe wydalanie metabolitów glikokortykosteroidów z moczem. Niewydolność nerek ostatecznie rozwinęła się w proposita, która otrzymała zwłoki przeszczep nerki w 1989 roku, po czym jej zaburzenie ustąpiło wraz z normalizacją odpowiedzi aldosteronu i reniny na ograniczenie soli.

badania Rodrigueza i wsp. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), a inni potwierdzili oryginalny opis Liddle et al. (1963) i wykazał, że amiloryd i triamteren, ale nie spironolakton, były skutecznymi metodami leczenia nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii u pacjentów z tym zespołem, o ile spożycie sodu w diecie było ograniczone. Gardner i in. (1971) oraz Wang et al. (1981) stwierdził zwiększony napływ sodu do krwinek czerwonych u pacjentów z zespołem Liddle ’ a, ale nie stwierdzono uogólnionego wzrostu przepuszczalności błony komórkowej do sodu.

(1995) opisał afroamerykańskiego krewnego (K242) z zespołem Liddle ’ a, w którym proband była 11-letnią dziewczyną, która miała podwyższone ciśnienie krwi od 18 miesiąca życia. Wykazywała również hipokaliemię i hamowała aktywność reniny w osoczu oraz stężenie aldosteronu. Jej nadciśnienie tętnicze było oporne na leczenie, ale ostatecznie poprawiło się na triamterenie w połączeniu z dietą niskosodową. Podobnie dotknięty chorobą 13-letni brat był również skutecznie leczony triamterenem i dietą niskosolną. Ich matka, u której zdiagnozowano ciężkie nadciśnienie i hipokaliemię w wieku 15 lat, doświadczyła udaru w wieku 21 lat, który pozostawił ją z łagodnym resztkowym osłabieniem prawostronnym.

Tamura i in. (1996) restudied 2 Japanese brothers with Liddle syndrome who were originally reported by Matsui et al. (1976) w wieku 17 i 21 lat. Jeden z braci miał przewlekłą niewydolność nerek z powodu miażdżycy nerek i był poddawany hemodializie w wieku 37 lat. Drugi brat brał leki przeciwnadciśnieniowe w wieku 41 lat i miał 17-letniego syna. Matka braci miała w przeszłości nadciśnienie tętnicze i była hemodializowana z powodu przewlekłej niewydolności nerek przed śmiercią w wieku 72 lat. Ponadto dwie siostry miały również nadciśnienie tętnicze z niskim stężeniem aldosteronu w osoczu, chociaż nie były hipokalemiczne. Tamura i in. (1996) zauważył, że hipokaliemia nie jest powszechnym stwierdzeniem wśród osób dotkniętych chorobą, jak zaobserwowano w oryginalnym rodowodzie Liddle ’ a (Botero-Velez et al., 1994).

(1997) odnotowano duży bratni (K176), w którym 8 żyjących i 2 zmarłych członków rodziny miało zespół Liddle ’ a. Proband była 16-letnią dziewczyną, u której zdiagnozowano nadciśnienie w wieku przedszkolnym, z ciśnieniem krwi w zakresie od 136/114 do 142/100 mmHg. Badanie wykazało okresowe łagodne nadciśnienie i hipokaliemię, a także niską aktywność reniny w osoczu i poziom aldosteronu. W wywiadzie rodzinnym wystąpiła wczesna postać nadciśnienia tętniczego u jej matki i 2 ciotek, z których 1 miała zawał mięśnia sercowego w wieku 44 lat; 2 kolejne ciotki miały nadciśnienie związane z ciążą. Dziadek ze strony matki probanda zmarł z powodu powikłań nadciśnieniowej choroby układu krążenia w wieku 70 lat, a jego matka miała długą historię nadciśnienia i zmarła na udar mózgu w wieku 90 lat. Najmłodszy dotknięty chorobą członek rodziny miał 2 lata i miał ciśnienie krwi powyżej 90. percentyla dla wieku i płci; jego aktywność reniny w osoczu i poziom aldosteronu były poniżej granic wykrywalności. Autorzy zauważyli zmienność ciężkości nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii u tego gatunku i zasugerowali, że zespół Liddle ’ a może być słabo zdiagnozowany u pacjentów z łagodnym samoistnym nadciśnieniem tętniczym.

(1997) opisał rodzinę, w której matka i jej 3 synowie mieli zespół Liddle ’ a i heterozygotyczną mutację w genie SCNN1B. U wszystkich 4 pacjentów występowało wczesne umiarkowane do ciężkiego nadciśnienie tętnicze, a także łagodna hipokaliemia i hamowane stężenie reniny i aldosteronu w osoczu. Podawanie amilorydu w dawce 10 mg/dobę przez 2 miesiące znormalizowało ciśnienie krwi i stężenie potasu w osoczu u wszystkich 4 pacjentów, podczas gdy stężenie aldosteronu w osoczu i moczu utrzymywało się na niskim poziomie. Podobny schemat zaobserwowano po 11 latach obserwacji. Wielu krewnych matki miało udar mózgu lub nagłą śmierć przed ukończeniem 60 lat.

recenzje

(1999) dostarczył kompleksowy przegląd zaburzeń genetycznych transportu elektrolitów nerkowych. Każdy z ocenianych zespołów wykazał siłę technik molekularnych i genetycznych w definiowaniu podstawowej patofizjologii ludzkiej choroby. Metoda genu kandydującego została bezpośrednio zastosowana na przykładzie zespołu Liddle ’ a i pseudohypoaldosteronizmu typu I (264350).

nieprawidłowości kliniczne u osób z zespołem Liddle ’ a mogą być korygowane przez dietę o niskiej zawartości soli i antagonistów nabłonkowego kanału sodowego dystalnego nefronu, ale nie są poprawiane przez antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Cechy te sugerowały, że nadciśnienie tętnicze u tych pacjentów wynika z nadmiernego wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach. Botero-Velez et al. (1994) zasugerował, że konstytutywna aktywacja dowolnego składnika nabłonkowego kompleksu kanału sodowego lub konstytutywna aktywacja receptora mineralokortykoidowego, szczególnie w kanaliku zbiorczym, może wyjaśnić zespół.

(1995) badał mechanizm, za pomocą którego obcinanie końca C podjednostek beta i gamma zmienia funkcję nabłonkowego kanału sodowego nerki. Zidentyfikowali zachowany motyw w końcówce C wszystkich 3 podjednostek kanału sodowego, który po zmutowaniu odtwarzał efekt obcinania Liddle. Ponadto, zarówno obcinanie końca c, jak i mutacja zachowanego motywu końca C, zwiększały ekspresję powierzchniową białek chimerycznych zawierających koniec C podjednostki beta. Tak więc, usuwając zachowany motyw, mutacje w zespole Liddle ’ a zwiększyły liczbę kanałów sodowych w błonie wierzchołkowej, co zwiększa wchłanianie sodu przez nerki i tworzy predyspozycje do nadciśnienia.

In Xenopus oocyte studies, Abriel et al. (602278) wraz z nabłonkowym kanałem sodowym (ENaC) wykazano, że nadekspresja dzikiego typu nedd4 (602278) hamowała aktywność kanału. Efekty te zależały od obecności C-końcowych motywów PY ENaC, a zmiany w aktywności kanału były spowodowane wyłącznie zmianami liczby ENaC w błonie osocza. Abriel et al. (1999) stwierdził, że nedd4 jest ujemnym regulatorem ENaC i zasugerował, że utrata miejsc wiązania Nedd4 w ENAC obserwowana w zespole Liddle ’ a może wyjaśniać wzrost liczby kanałów na powierzchni komórki, zwiększoną resorpcję sodu przez dystalny nefron, a tym samym nadciśnienie.

(1998) zmierzył różnicę potencjału transnasalnego U 3 braci z genetycznie udowodnionym zespołem Liddle ’ a, ich nienaruszoną siostrą i 40 kontrolami normotensyjnymi. Zwiększenie aktywności nabłonkowego kanału sodowego wraz ze wzrostem wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach nerkowych jest podstawą nadciśnienia w zespole Liddle ’ a. Pomiary przeprowadzone u pacjentów były pierwszym in vivo wykazaniem zwiększonej aktywności kanału sodowego w zespole Liddle ’ a. Pomiary różnicy potencjałów nosa powinny zapewnić prosty test kliniczny w kierunku zespołu Liddle ’ a.

w badaniach rozszerzonego rodowodu rodziny pierwotnie zgłoszonych przez Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) wykazał dziedziczenie autosomalne dominujące z kilkoma przypadkami transmisji między mężczyznami.

w badaniach krewnych pierwotnie opisanych przez Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) wykazał całkowite powiązanie zaburzenia z genem kodującym podjednostkę beta nabłonkowego kanału sodowego na chromosomie 16.

u dotkniętych członków rodziny pierwotnie opisanych przez Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) zidentyfikował kodon przedwczesnego zatrzymania (r564x; 600760.0001) w podjednostce beta kanału sodowego nabłonka nerki, który obciął cytoplazmatyczną końcówkę C białka. Analiza badanych z zaburzeniem z 4 dodatkowych rodzajów wykazała albo przedwczesne zakończenie lub mutacje w obrębie tej samej domeny C-końcowej. (Ocena kliniczna 1 z tych rodzajów była wcześniej zgłaszana przez Gardnera i wsp. (1971).)

u afroamerykańskiej matki i dwójki dzieci (kindred K242) z zespołem Liddle ’ a, Hansson et al. (1995) zbadał przez SSCP ostatni kodujący ekson zarówno genów SCNN1B, jak i SCNN1G i zidentyfikował heterozygotyczność mutacji missense w SCNN1B (P616L; 600760.0002), która całkowicie posegregowała się z chorobą w rodzinie i nie została znaleziona w 1000 grupach kontrolnych. Ponieważ analiza haplotypu wykazała, że mutacja powstała de novo u matki, autorzy doszli do wniosku, że brak historii rodzinnej nie powinien być stosowany w celu wykluczenia rozpoznania zespołu Liddle ’ a u pozornie sporadycznych pacjentów.

w 4 dotkniętych sibs i syn 1 sibs z japońskiej rodziny z zespołem Liddle, Tamura i in. (1996) zsekwencjonował koniec karboksylowy genów SCNN1B i SCNN1G i zidentyfikował heterozygotyczność mutacji missense w SCNN1B (Y618H; 600760.0004), która segregowała się z chorobą.

u dużego krewnego (K176) z zespołem Liddle ’ a, Findling i in. (1997) przesiewano podjednostki nabłonkowego kanału sodowego wrażliwego na amiloryd nerki i zidentyfikowano insercję 1-bp w genie SCNN1B (600760.0005), które całkowicie oddzieliły się od choroby i nie stwierdzono ich w więcej niż 750 grupach kontrolnych. Zwracając uwagę na zmienność kliniczną wykazywaną w tej rodzinie, autorzy doszli do wniosku, że utrzymujące się nadciśnienie tętnicze i hipokaliemia nie są obowiązkowe u pacjentów z mutacjami powodującymi zespół Liddle ’ a. Ponadto, niska 24-godzinna reakcja aldosteronu w moczu i (lub) tępa odpowiedź aldosteronu w osoczu na cosyntropinę umożliwiła całkowite i dokładne oddzielenie dotkniętych i nienaruszonych członków rodziny, co sugeruje, że byłyby to przydatne testy wykluczające diagnozę.

u matki i 3 synów z zespołem Liddle ’ a, Jeunemaitre i in. (1997) zidentyfikował heterozygotyczność dla delecji 32-bp w genie SCNN1B (600760.0006).

u dotkniętych członków 3-pokoleniowej japońskiej rodziny z zespołem Liddle ’ a, Inoue i in. (1998) zidentyfikował heterozygotyczność mutacji missense w genie SCNN1B (P615S; 600760.0007).

w Japońskiej matce i córce z zespołem Liddle ’ a, Furuhashi i in. (2005) zidentyfikował heterozygotyczność mutacji missense w SCNN1B (P616R; 600760.0008).