wykorzystanie wczesnej diagnozy i leczenia HIV w Tajlandii do prowadzenia badań nad wyleczeniem HIV

w Tajlandii szacuje się, że 440 000 osób żyje z HIV (PLWH) i 15 000 umiera rocznie na choroby związane z AIDS . Pomimo najwyższego rozpowszechnienia HIV w Azji, Tajlandia zyskała sławę za niezwykle skuteczne wdrażanie programów zapobiegania HIV, które zmniejszyły liczbę nowych zakażeń HIV rocznie z 115,000 w 1992 roku do 6400 w 2016 roku . Te interwencje w zakresie zdrowia publicznego były najbardziej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia HIV wśród populacji dorosłych w wieku rozrodczym i osób, które wstrzykują leki (PWID) .

opierając się na tym sukcesie, Tajlandia wyznaczyła ambitny cel powstrzymania AIDS do 2030 roku . W ramach strategii osiągnięcia tego celu kraj zamierza zwiększyć zasięg testów na HIV dla kluczowych populacji, w tym mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (MSM), osób transpłciowych, PWID i pracowników seksualnych. PLWH zidentyfikowane za pomocą tego rozszerzonego badania przesiewowego zostanie natychmiast skierowane do terapii przeciwretrowirusowej (ART) w celu zmniejszenia przenoszenia wirusa HIV, poprawy wyników klinicznych i uzyskania szybkiej supresji wirusa. Od 2014 roku Thailand HIV guidelines zalecają jak najszybsze zainicjowanie sztuki, niezależnie od liczby komórek CD4, wyprzedzając podobne zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Te same krajowe wytyczne zalecają również profilaktykę przedekspozycyjną (PrEP) jako część złożonych pakietów profilaktyki HIV dla osób niezakażonych wirusem HIV i narażonych na wysokie ryzyko zakażenia wirusem HIV.

Tajlandia zmierza w kierunku konkretnej realizacji wczesnej diagnozy i leczenia, które odgrywa rolę nie tylko w zapobieganiu dalszemu przenoszeniu HIV, ale także w minimalizacji rozmiaru zbiornika HIV i zachowaniu funkcji immunologicznej . Ten postęp w zarządzaniu zakażeniem HIV potwierdza, że Tajlandia jest kluczowym krajem w opracowywaniu i wdrażaniu potencjalnych strategii leczenia HIV .

rozmiar i skuteczność programów badań przesiewowych w kierunku HIV

aby zdiagnozować HIV wkrótce po zakażeniu, programy badań przesiewowych muszą być dostępne dla populacji o największym ryzyku zakażenia. W Azji prawie 65% nowych zakażeń występuje u MSM, klientów pracowników seksualnych i innych partnerów seksualnych kluczowych populacji . Jednak programy badań przesiewowych HIV wśród MSM są nadal rzadkie w Azji i istnieje niski wskaźnik regularnych badań HIV . Według najnowszych danych z Tajlandii, zakres badań na HIV, zdefiniowany jako otrzymanie testu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, wynosił tylko 29% wśród MSM, w porównaniu z 58% wśród kobiet pracujących na seks i 61% wśród PWID . W porównaniu z danymi z lat 2008-2009, zakres badań pozostał stabilny w PWID (59,7%) i wzrósł zarówno w MSM, jak i pracownikach seksualnych (odpowiednio 21,3% i 35,2%). Programy prewencyjne są bardziej rozbudowane i skuteczne w stolicy, Bangkoku, niż w pozostałej części Tajlandii . Uporczywe przeszkody w badaniach przesiewowych HIV obejmują niezdolność ludzi do samodzielnej identyfikacji lub przyznania się do ryzyka HIV, piętno związane z HIV i obawy o skutki uboczne sztuki .

Tajlandia z powodzeniem pilotowała szereg strategii mających na celu zwiększenie dostępu do testów na HIV dla kluczowych populacji, w tym MSM. Rozpowszechnienie HIV w MSM jest prawie dziesięć razy wyższe niż w wieku rozrodczym dorosłych w całym kraju i jest oszałamiające 28,6% w Bangkoku . Zachęty do motywowania kluczowych populacji do dostępu do testów na HIV obejmują bezpłatne testy i szybkie wyniki. Opóźnione wyniki testów były związane ze zwiększoną stratą do obserwacji po testach . Szybkie testy diagnostyczne HIV mogą być przeprowadzane przez dobrze wyszkolonych świeckich dostawców z dokładnością testów podobną do tych wykonywanych przez pracowników służby zdrowia, co jest strategią wdrożenia, która może zwiększyć rozpowszechnienie programów przesiewowych i poprawić zasięg testów na HIV .

świeccy usługodawcy, którzy sami mogą być członkami lub ściśle współpracować z kluczowymi populacjami, mogą projektować i świadczyć usługi zdrowotne, które są dobrze dostosowane i dostosowane do szczególnych potrzeb kluczowych populacji, z zachowaniem standardów niedyskryminacji i jakości. W 2016 r .te kluczowe podmioty świadczące usługi opieki zdrowotnej oparte na populacji (kplhs) przyczyniły się do 42% wszystkich testów na HIV i 35% wszystkich diagnoz HIV dokonanych wśród MSM i kobiet transpłciowych (TGW) w Tajlandii.

wykazano, że mobilne kliniki i usługi testowania HIV prowadzone przez rówieśników zwiększają zarówno dostęp do badań przesiewowych w kierunku HIV ,jak i wiedzę na temat HIV, zwłaszcza wśród młodszych uczestników. Ponadto postęp technologiczny, taki jak Internetowe usługi testowania HIV, pomaga zarówno w ilości, jak i jakości badań przesiewowych w kierunku HIV w przypadku zagrożonych MSM i TGW . Inne strategie zachęcające do stosowania interwencji w zakresie zapobiegania HIV mogłyby obejmować świadczenie usług dodatkowych , takich jak badania przesiewowe w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową, oferowanie samokontroli jako uzupełnienia lub alternatywy dla badań przesiewowych HIV prowadzonych w klinikach oraz zagwarantowanie dostępu do potwierdzonego hormonalnego leczenia płci wśród TGW .

wychwyt PrEP HIV wśród kluczowych populacji

Tajlandia włączyła PrEP do swoich krajowych wytycznych dotyczących HIV jako metodę zapobiegania osobom o wysokim ryzyku zakażenia od 2014 roku . Od tego czasu wiele programów udostępniło PrEP kluczowym populacjom, w tym MSM, TGW i osobom w parach serodiscordant. PrEP-30, uruchomiony w Tajskiej klinice Red Cross Anonymous w grudniu 2014 roku, był pierwszą dostępną usługą PrEP w Tajlandii, oferującą niesubsydiowany PrEP za opłatą 30 THB ($1 USD) dziennie . W listopadzie 2016 roku Tajskie Ministerstwo Zdrowia Publicznego uruchomiło PrEP2START, program budowania potencjału zdrowia publicznego, który zapewnia bezpłatny PrEP każdemu zagrożonemu w ośmiu prowincjach . Program Princess PrEP, wspierany przez Princess Soamsawali HIV Prevention fund W Thai Red Cross AIDS Research Center, był pierwszym kluczowym programem Prep kierowanym przez populację dla MSM, populacji transpłciowych, pracowników seksualnych i osób używających narkotyków, zapewniającym PrEP przez osiem klinik społecznościowych w czterech prowincjach . Do końca 2018 roku w Tajlandii dostęp do PrEP uzyskało ponad 6000 osób, a Tajskie Narodowe Biuro Bezpieczeństwa Zdrowia ogłosiło , że PrEP zostanie udostępniony za pośrednictwem narodowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych już pod koniec 2019 roku .

skracanie czasu od rozpoznania do rozpoczęcia ART

po wystąpieniu zakażenia HIV proviralne DNA HIV szybko integruje się z spoczynkowymi i pamięciowymi komórkami CD4, gdzie pozostaje cicho przez transkrypcję . Ten utajony zbiornik stanowi główną barierę dla wyleczenia z HIV. Rozpoczęcie leczenia ART podczas ostrego zakażenia HIV (Ahi) znacznie zmniejsza zbiornik HIV w porównaniu z rozpoczęciem leczenia ART podczas przewlekłego zakażenia HIV . Badanie przeprowadzone w Pattaya i Bangkoku wykazało, że inicjacja ART w ciągu 5 dni od zakażenia HIV zwiększa prawdopodobieństwo braku wykrywalnego DNA HIV w komórkach CD4 z pamięcią centralną . Dlatego skrócenie czasu między diagnozą a inicjacją sztuki może ułatwić wyleczenie HIV w połączeniu z innymi nowatorskimi interwencjami.

podejście test-and-treat łączy okresowe testy na HIV i natychmiastową inicjację sztuki. Zagrożone populacje poddawane kontroli w ramach tej strategii interwencji są zmotywowane do jak najszybszego zainicjowania sztuki, osiągając w ten sposób oczekiwaną długość życia podobną do długości życia osób niezakażonych wirusem HIV . W 2012 roku 810 tajskich MSM i TGW zostało włączonych do badania test-and-treat w Bangkoku, Ubon Ratchathani, Lampang i Mahasarakam, u których nowo zdiagnozowano 134 (16,5%) PLWH . Natychmiastowa inicjacja sztuki była zalecana wszystkim uczestnikom, u których zdiagnozowano HIV, a współczynnik akceptacji wynosił 83% .

w latach 2015-2016 przeprowadzono kolejne badanie test-and-treat w pięciu szpitalach obsługujących MSM i TGW w czterech prowincjach Tajlandii . Wielu uczestników po raz pierwszy poddano testom na HIV, ujawniając, że badana była wcześniej nieoszlifowana kluczowa populacja . Wśród osób z incydentalnym zakażeniem HIV 86,1% zainicjowało ART i 58,6% inicjatorów ART zrobiło to w ciągu 2 tygodni od diagnozy . Chociaż wykorzystanie sztuki w tym programie było wyższe niż w innych obszarach Tajlandii , nadal nie spełniało celu UNAIDS 90-90-90.

w Thai Red Cross AIDS Research Centre (TRCARC) w Bangkoku lekarze oferują sztukę tego samego dnia uczestnikom, którzy spełniają kryteria kwalifikowalności, takie jak wykluczenie aktywnej gruźlicy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych i innych zakażeń oportunistycznych. Sztuka tego samego dnia została zaakceptowana i zainicjowana przez 89,5% z 3443 osób z nowo zdiagnozowanym HIV między lipcem 2017 a kwietniem 2019 . Sukcesy we wdrażaniu programów testowania i leczenia w dużych miastach Tajlandii muszą być naśladowane w innych częściach kraju, aby w pełni wykorzystać potencjał tej strategii zapobiegania HIV.

Diagnostyka i leczenie w czasie ostrego zakażenia HIV

AHI definiuje się jako pierwsze kilka tygodni po przeniesieniu wirusa HIV, zanim w pełni rozwinięta zostanie odpowiedź na przeciwciała HIV. AHI można zdiagnozować poprzez obecność RNA HIV we krwi w przypadku braku przeciwciał HIV lub poprzez wykrycie przeciwciał HIV poprzez czułe testy przeciwciał trzeciej lub czwartej generacji, podczas gdy mniej czułe testy przeciwciał drugiej generacji i Western blot pozostają niereaktywne lub nieokreślone . Zastosowanie nowszych zestawów testowych HIV, które wykrywają zarówno antygeny HIV, jak i przeciwciała, zwiększyło wrażliwość na wykrywanie najwcześniejszych faz zakażenia HIV . W jednym z badań w Tajlandii dodanie testu kwasu nukleinowego do algorytmu przesiewowego HIV opartego na enzymatycznym badaniu immunologicznym czwartej generacji zwiększyło liczbę diagnoz AHI z 12 do 17 na 10 000 badanych próbek .

od 2009 r. anonimowa Klinika w TRCARC przeprowadziła badania przesiewowe na obecność AHI u ponad 300 000 osób zgłaszających się do dobrowolnych testów na HIV, a ponad 600 zapisało się do natychmiastowej obserwacji w kohorcie RV254/SEARCH010 (NCT00796146). Mediana czasu trwania szacowanej ekspozycji na HIV wynosiła 19 (zakres: 3-61) dni, a 99% pacjentów rozpoczynało leczenie ART w ciągu 1 tygodnia od rozpoznania AHI .

inicjacja ART podczas AHI, wykazano, że ogranicza rozmiar zbiornika HIV i zachowuje funkcję immunologiczną . Badania przeprowadzone w kohorcie RV254 / SEARCH010 wykazały inne korzyści z wczesnego leczenia, takie jak możliwość zapobiegania lub ograniczania zapalenia jelit i zaburzeń neurologicznych .

wskaźniki supresji wirusa na ART

PLWH, u których występuje supresja wirusowa na art, poprawiły się wyniki kliniczne w porównaniu z osobami wiremicznymi i nie mogą przenosić wirusa HIV. Z tych powodów osiągnięcie supresji wirusa jest podstawą zarządzania HIV, a trzecia ” 90 ” W UNAIDS 90-90-90 ma na celu zakończenie AIDS. Hoenigl i in. wykazano, że supresja wirusa była szybka po wczesnym rozpoczęciu ART w przypadku AHI lub przewlekłego zakażenia HIV, a mediana czasu do niewykrywalnej wiremii wynosiła 12 tygodni (zakres międzykwartylowy, IQR: 4-24 tygodnie) w każdej grupie . W TRCARC PLWH, który rozpoczął ART w dniu diagnozy HIV, było 2,2 razy bardziej narażone na stłumienie wirusa w porównaniu do PLWH, który rozpoczął ART później po diagnozie . W kohorcie RV254 / SEARCH010 uczestnicy, którzy rozpoczęli ART podczas I etapu Fiebig, osiągnęli supresję wirusa w medianie 8 tygodni (IQR: 4-12), podczas gdy wszystkie inne stadia Fiebig osiągały supresję wirusa w medianie 12 tygodni (IQR: 8-16), wykazując statystycznie istotną różnicę w czasie do supresji wirusa, która sprzyjała wcześniejszym inicjacjom ART nawet w przypadku ostrego zakażenia . Ponieważ HIV jest chorobą przewlekłą, supresja wirusa musi być utrzymywana przez całe życie, co dla większości PLWH oznacza przyjmowanie codziennych leków z ścisłym przestrzeganiem przez dziesięciolecia. U pacjentów rozpoczynających leczenie ART w okresie przewlekłego zakażenia HIV odnotowano 10-20% przypadków niepowodzenia leczenia po 24 tygodniach leczenia . Niepowodzenie wirusologiczne jest mniej powszechne u osób, które inicjują ART podczas AHI, obserwowane tylko u 1,1% z 264 tajskich PLWH w 24 tygodniu .

między lipcem 2017 r .a kwietniem 2019 r. w TRCARC w Bangkoku 89,8% osób zakażonych wirusem HIV, które otrzymały testy miana wirusa, zostało stłumionych wirusowo.

te wyniki podkreślają sukcesy w osiągnięciu supresji wirusa w Tajlandii po zdiagnozowaniu HIV, ale jest miejsce na poprawę. W Tajlandii ostatnie dane pokazały, że ponad 95% PLWH znało swój status, 72% było na sztuce, a 62% zostało stłumionych wirusowo . Aby osiągnąć cele UNAIDS 90-90-90, należy zwiększyć skalę programów promujących testy na HIV i wcześniejszą inicjację artystyczną w całym kraju.

leczenie HIV w Tajlandii

trwająca kohorta RV254/SEARCH010 w Bangkoku okazała się podatnym gruntem dla opracowania i wdrożenia badań remisji HIV, wykorzystując dowody na to, że mniejszy rozmiar zbiornika i zachowana funkcja odpornościowa osób, które rozpoczynają ART podczas ostrego zakażenia, mogą ułatwić kontrolę wirusową w przypadku braku art. Badanie wykazało, że wykonanie badań obserwacyjnych i interwencyjnych w okresie związanym z ostrym zakażeniem HIV jest bezpieczne, wykonalne i akceptowalne dla populacji uczestników . Obejmuje to badania obejmujące inwazyjne procedury, takie jak nakłucie lędźwiowe i biopsja węzłów chłonnych . Do tej pory przeprowadzono cztery badania kliniczne o remisji HIV z wykorzystaniem kohorty jako populacji źródłowej (tabele 1 i 2).

RV411 było badaniem przerwania leczenia analitycznego (ATI) u 8 uczestników, którzy rozpoczęli leczenie w najwcześniejszym stadium AHI (Fiebig I) i byli leczeni przez medianę 2,8 roku. Po ATI wszyscy uczestnicy doświadczyli odbicia wirusa powyżej 20 kopii / mL w medianie 26 (Zakres 13-48) dni. To jednoramienne badanie wykazało, że sam bardzo wczesny ART nie był wystarczający do kontrolowania lub zwalczenia HIV .

RV397 było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym oceniającym Bezpieczeństwo i skuteczność zasadniczo neutralizującego ludzkiego przeciwciała monoklonalnego (VRC01) skierowanego przeciwko miejscu wiązania CD4 HIV u 18 osób dorosłych, które rozpoczęły leczenie ART podczas AHI . Uczestnicy byli ściśle monitorowani i wznawiali badania, gdy poziom HIV RNA w osoczu wynosił powyżej 1000 kopii / mL w dwóch oddzielnych pomiarach. VRC01 w niewielkim stopniu opóźniał czas do nawrotu wirusa, który występował średnio 14 dni po ATI w grupie placebo i 26 dni po ATI w grupie VRC01 (p = 0,051). Jeden biorca VRC01 utrzymywał niewykrywalny obwodowy RNA HIV do 42. tygodnia. To randomizowane badanie wykazało, że monoterapia VRC01 była niewystarczająca do utrzymania supresji wirusa u większości osób, nawet w tej starannie dobranej populacji .

w teście strategii „kick and kill”, 15 Ostro leczonych uczestników losowo otrzymywało Art samodzielnie lub w połączeniu z worinostatem (środkiem odwracającym opóźnienie), marawirokiem (inhibitorem wejścia) i hydroksychlorochiną (modulatorem immunologicznym) . W 10 tygodniu wszystkie leki zostały przerwane i rozpoczęto podawanie ATI. Czas do odbicia wirusa > 1000 kopii/mL, który występował średnio po 22 dniach, nie różnił się znacząco w grupie otrzymującej interwencję i w grupie otrzymującej placebo. Nie obserwowano zmian zarówno w całkowitym DNA HIV w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC), w komórkach T i rozpuszczalnych markerach aktywacji immunologicznej. Ponadto, czas trwania ART, całkowity HIV DNA w PBMC, pojedyncza kopia HIV RNA i stosunek CD4 / CD8 nie przewidywały czasu do miana wirusa.

RV405 było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem szczepionki terapeutycznej z zastosowaniem adenowirusa typu 26 wektora prime i zmodyfikowanej kombinacji vaccinia Ankara boost z wstawkami mozaikowymi u osób dorosłych zakażonych HIV, które rozpoczęły leczenie ART podczas AHI. Do grupy otrzymującej aktywną szczepionkę (N = 17) i placebo (N = 9) włączono łącznie 26 uczestników. Podobnie jak we wszystkich badaniach ATI, uczestnicy byli często monitorowani, a ART był ponownie uruchamiany po wykryciu odbicia wirusa . Badanie wykazało, że schemat szczepienia był bezpieczny, dobrze tolerowany i wywoływał silną odpowiedź immunologiczną, ale powodował tylko niewielkie opóźnienie w czasie do odbicia wirusa po ATI. W przyszłych badaniach można badać Schematy szczepionek terapeutycznych z dodatkiem immunomodulatorów i różnych immunogenów.