X-linked Retinoschisis

X-linked Retinoschisis

ICD-10

X-linked Retinoschisis (XLRS) jest dziedzicznym zaburzeniem siatkówki, które może powodować wczesną utratę wzroku u mężczyzn.

X-linked Retinoschisis lub X-Linked Juvenile Retinoschisis jest rzadką wrodzoną chorobą siatkówki spowodowaną mutacjami w genie RS1, który koduje retinoschisin, białko zaangażowane w adhezję międzykomórkową i prawdopodobną organizację komórek siatkówki. X-linked retinoschisis był również określany jako: młodzieńczy retinoschisis, wrodzony retinoschisis, młodzieńcze zwyrodnienie plamki żółtej / dystrofia, zwyrodnieniowy retinoschisis, i ciała szklistego zasłony siatkówki.

choroba

X-linked retinoschisis, z częstością około 1 na 15 000 do 30 000, jest jedną z głównych przyczyn młodzieńczego zwyrodnienia plamki żółtej u mężczyzn. Charakteryzuje się symetrycznym obustronnym zaangażowaniem plamki żółtej rozpoczynającym się w pierwszej dekadzie życia. Jest to spowodowane dużą różnorodnością mutacji w genie RS1 na Xp22.1-p22.3, który koduje białko retinoschisin. Białko to bierze udział w adhezji międzykomórkowej i prawdopodobnej organizacji komórek siatkówki. X-linked retinoschisis jest dziedziczony w sposób x-linked z całkowitą penetracją i zmienną ekspresją. Najbardziej dotknięte osoby to mężczyźni, ponieważ heterozygotyczne kobiety są rzadko dotknięte. Jednakże, retinoschisis odnotowano u kobiet nie spokrewnionych. Fenotyp może być znacznie zmienny nawet w obrębie tego samego genotypu i może obejmować siatkówkę obwodową.

Patofizjologia

retinoschisis związany z X jest związany z mutacjami w RS1 na Xp22.1-p22.3. Gen koduje 224-aminokwasowe białko zwane retinoschisin, które jest wydzielane przez fotoreceptory. Białko to znajduje się w całej siatkówce i uważa się, że bierze udział w adhezji komórek i rozwoju architektury macierzy międzykomórkowej siatkówki poprzez interakcje z αβ krystaliną i β2-lamininą. W badaniu histopatologicznym rozszczepienie w retinoschisis X-linked występuje głównie w warstwie włókien nerwowych.

diagnoza

pacjenci zazwyczaj obecni w wieku szkolnym skarżą się na słabe widzenie, chociaż mogą występować w niemowlęctwie z oczopląsem, zezem, nadwzrocznością, ektopią fałdową, krwotokiem lub odwarstwieniem siatkówki. Jednak istnieje duża zmienność w ciężkości choroby, od normalnego widzenia do ślepoty prawnej, nawet u pacjentów z tą samą mutacją. X-linked retinoschisis może również występować jako spontaniczny krwotok ciała szklistego lub odwarstwienie siatkówki. Powikłania te występują często i są głównymi przyczynami całkowitej utraty wzroku.

zapytaj o historię rodziny zgodną z dziedziczeniem związanym z X.

Optos Zdjęcie dziecka z foveal retinoschisis

istnieje duże zróżnicowanie ciężkości choroby u pacjentów, nawet u pacjentów z tą samą mutacją genetyczną. Pacjenci zazwyczaj skarżą się trudności w szkole, chociaż młodsi pacjenci mogą przedstawić wcześniej ze zezem lub oczopląsu. Ostrość wzroku może wynosić od 20/20 do ślepoty i zależy od ilości i lokalizacji schisis. Podczas pierwszej prezentacji dotknięci mężczyźni zwykle mają ostrość wzroku od 20/60 do 20/120. W pierwszej i drugiej dekadzie życia ostrość wzroku może się nieznacznie pogorszyć, ale pozostaje względnie stabilna aż do piątej lub szóstej dekady, kiedy może pojawić się powoli postępujący zanik plamki żółtej. Utrata wzroku może później przejść do ślepoty prawnej (ostrość <20/200).

widzenie obwodowe może być normalne w obszarach nienaruszonych. Bezwzględne mroczki mogą być obecne w obszarach obwodowego retinoschisis, które są często niepłodne. Widzenie kolorów jest często normalne.

w badaniu fundoskopowym, 98-100% pacjentów ma foveal schisis, zauważyć jako wzór koła szprychowego promieniującego z fovea i kopulaste podniesienie cienkiej warstwy siatkówki. Można go łatwiej zidentyfikować za pomocą oftalmoskopii przy użyciu światła wolnego od czerwieni. Schisis jest najczęściej w plamce żółtej, ale występuje na obwodzie u ponad połowy pacjentów. Pęcherzowy retinoschisis może poprawić się w czasie. Osoby > 50 lat często mają zmiany pigmentowe i zanik nabłonka barwnikowego siatkówki w plamce żółtej. Wewnętrzna siatkówka retinoschisis może rozwinąć duże owalne szczeliny.

Podretinalne włóknienie liniowe, pigmentacja, białe plamki siatkówki, tłumienie naczyń i powłoka naczyniowa mogą być również obecne. W skrajnych przypadkach warstwa wewnętrzna jest nieobecna, a w jamie ciała szklistego unosi się jedynie naczynie siatkówkowe, które nazywa się welonem szklistym. Można zauważyć obwodowe zmiany dendrytyczne, które składają się ze stwardniałych naczyń.

funkcje widzenia mogą być poważnie ograniczone wraz z progresją do odwarstwienia siatkówki, które najczęściej ma charakter rhegmatogenny i występuje w 5-20% przypadków. Krwotok ciała szklistego jest Innym częstym powikłaniem, zwłaszcza z obwodowych schisis, i może prowadzić do niedowidzenia deprywacji. Krwotok może również wystąpić w jamie schisis.

inne powikłania obejmują wewnątrzretinalne rozszczepienie, wysięk podretinalny, jaskrę neowaskularną, przeciąganie plamki żółtej i zanik optyki.

procedury diagnostyczne

• cyfrowa fotografia dna oka: może pomóc w badaniu dziecka
• czerwone oświetlenie: może pomóc w podświetleniu obszaru łusek foveal
• Autofluorescencja dna oka: zwiększona autofluorescencja dna oka pomaga uwypuklić obszary łuski foveal

dna oka autofluorescencja Zdjęcie dziecka z foveal retinoschisis

• optyczna tomografia koherencyjna (OCT): schisis w powierzchownej siatkówce nerwowej i rozrzedzenie siatkówki. U większości dzieci w wieku szkolnym często istnieją małe przestrzenie torbielowate okołoporodowe i duże przestrzenie torbielowate w obrębie fovea. Po okresie dojrzewania przestrzenie torbielowe mogą nie być tak widoczne z powodu spłaszczenia torbieli wraz z wiekiem. Przestrzenie torbielowate występują głównie w warstwie włókien nerwowych. OCT może ujawnić obszary schisis, które mogą nie być widoczne na badaniu dna oka.

OCT dziecka z foveal retinoschisis

• angiografia fluoresceiny: można odróżnić foveoschisis (nie wyciek płatków, może wykazywać łączenie barwnika w ubytkach schisis w późnej fazie) z torbielowatego obrzęku plamki (CME), który pokazuje charakterystyczny wyciek płatków plamki żółtej. U młodszych osób może to być normalne. U osób starszych mogą wystąpić zmiany zanikowe w nabłonku barwnikowym siatkówki.
• elektroretinogram pełnego pola (ffERG): elektrolegatywny (zredukowana fala b z zachowaną falą a, „fala ujemna”). Nie jest to diagnostyczne, ponieważ różnica dla elektroujemnego ERG obejmuje kilka innych zaburzeń siatkówki, fala a może być zmniejszona w miarę postępu choroby, a niektóre dotknięte osoby mogą mieć technicznie normalny ERG.
• badania genetyczne na obecność mutacji w genie RS1 mogą potwierdzić diagnozę. Zidentyfikowano ponad 200 chorobotwórczych mutacji w genie RS1.

test laboratoryjny

dostępne są testy genetyczne dla genu RS1 kodującego retinoschisin.

diagnostyka różnicowa

• autosomalny dominujący i recesywny schisis będzie miał inny wzór dziedziczenia i może mieć normalny fferg
• Goldmann-Favre (Enhanced s cone syndrome) ma związane nyctalopia i zbrylanie pigmentu
• zwyrodnieniowy retinoschisis zwykle występuje u osób starszych
• dominująco dziedziczone CME i inne przyczyny CME
• choroba Eales
• zespół Wagnera
• zespół Alporta

Zarządzanie

dla osób w wieku <10 lat: Coroczna ocena przez okulistę dziecięcego lub specjalistę od siatkówki.

edukacja pacjenta: unikaj urazów głowy i sportów o wysokim kontakcie/uderzeniu

niedowidzenie: lecz niedowidzenie, szczególnie w przypadkach ciężkiego retinoschisis, hipermetropii lub po operacji krwotoku do ciała szklistego lub odwarstwienia siatkówki.

poradnictwo genetyczne: mężczyznom należy doradzić, że przekażą mutację wszystkim córkom (które najprawdopodobniej będą bezobjawowymi nosicielami heterozygotów), ale nie przekażą mutacji synom. Nosiciele płci żeńskiej mają 50% szans na przejście mutacji – wszyscy synowie, którzy odziedziczą mutację, zostaną dotknięci, córki, które odziedziczą mutację, najprawdopodobniej będą nosicielami bezobjawowymi.

dla osób z słabym widzeniem: pomoce w słabym widzeniu (podręczniki z dużym drukiem), preferencyjne siedzenia z przodu klasy, materiały informacyjne o wysokim kontraście.

terapia medyczna

inhibitory anhydrazy węglanowej mogą pomóc w poprawie ubytków schisis obserwowanych w październiku. Stwierdzono, że zarówno miejscowo dorzolamid, jak i ogólnoustrojowo acetazolamid są korzystne w poprawie przestrzeni torbielowych w OCT. Poprawę kliniczną można monitorować za pomocą poprawy ostrości wzroku i zmniejszenia płynu torbielowego w dniu OCT.

terapia genowa wewnątrzgałkowa RS1 u myszy nokautujących przywróciła funkcję fali B. W 2015 r. rozpoczęto dwa badania terapii genowej XLRS u ludzi (National Eye Institute: ClinicalTrials Nct02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials Nct0241662).

• badanie NEI ocenia bezpieczeństwo wektora przeniesienia genów (AVV-RS1) u ludzi. Stwierdzono zamknięcie ubytków schisis u jednego osobnika przy wyższych dawkach, co również spowodowało zapalenie oka.
• w badaniu AGTC oceniano bezpieczeństwo i skuteczność rekombinowanego wektora wirusa związanego z adenoekspresją retinoschisyny (rAAV2tYF-CB-hRS1) u pacjentów z retinozyną sprzężoną z chromosomem X. Badanie zostało wstrzymane z powodu stanu zapalnego i braku pozytywnych objawów klinicznych leczenia.

operacja

• powikłania takie jak odwarstwienie siatkówki i krwotok do ciała szklistego mogą wymagać interwencji chirurgicznej.
• fotokoagulacja laserowa może zapobiec odwarstwieniu siatkówki. Może jednak również wywoływać odwarstwienie.
• próbowano również przeprowadzić drenaż zewnętrzny.

rokowanie

zwykle występuje w pierwszej dekadzie życia, a ostrość widzenia (VA) w pierwszej prezentacji wynosi zwykle 20/60 do 20/120. VA często pogarsza się w pierwszej i drugiej dekadzie, ale następnie jest zwykle stabilny do piątej lub szóstej dekady (może wystąpić pewne zmniejszenie VA z powodu zaniku plamki żółtej). W szóstej lub siódmej dekadzie VA może spaść do legalnej ślepoty (tj. va <20/200).

1. Amerykańska Akademia Okulistyki. X-linked juvenile retinoschisis. https://www.aao.org/image/x-linked-juvenile-retinoschisis
2. Sikkink SK, Biswas S, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-linked retinoschisis: an update. Journal of Medical Genetics. 2007 Apr 1;44(4):225-32.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Sieving PA, MacDonald IM, Hoang S. X-Linked Congenital Retinoschisis. 2003 Oct 24 In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., redakcja. Generaeviews® . 1993-2020 Dostępne od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222/
4. Salehin D, Ali A, Hanum C, Ozair MZ, Zaidi m, Sethi MJ i in. Analiza molekularna xlrs1 gene in 4 females affected with X-linked juvenile retinoschisis. Can J Ophthalmol. 2008 paź;43(5): 596-9.
5. Rodriguez FJ, Rodriguez a, Mendoza-Londonyo R, Tamayo ml. x-linked retinoschisis in three females from the same family: phenotype-genotype correlation. Retina (Philadelphia, Pa). 2005 Jan;25(1):69-74.
6. Grayson s, Reed SNM, Ellis Jah, Rutherford a, Souden J. Retinoschisin, białko retinoschisis X-linked, jest wydzielanym białkiem fotoreceptorowym, ulegającym ekspresji i uwalnianiu przez komórki Weri–RB1. Hum Mol Genet. 2000 Jul 22;9(12):1873-9.
7. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomalne dominujące dziedziczenie Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 Sep 1;94 (3): 338-43.
8. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Cechy kliniczne u chorych mężczyzn z Retinoschisis X-Linked. Arch Ophthalmol. 1996 Mar 1;114(3):274-80.
9. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Cechy kliniczne u chorych mężczyzn z Retinoschisis X-Linked. Arch Ophthalmol. 1996 Mar 1;114(3):274-80.
10. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomalne dominujące dziedziczenie Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 Sep 1;94 (3): 338-43.
11. Zhang L, Reyes R, Lee w, Chen C-L, Chan L, Sujirakul T, et al. Szybkie ustępowanie retinoschisis z acetazolamidem. Doc Ophthalmol. 2015 Aug;131(1):63-70.
12. Apushkin MA, Fishman GA. Stosowanie dorzolamidu u pacjentów z retinoschisis X-linked. Retina (Filadelfia, Pa). 2006 Wrz;26(7):741–5.
13. Gupta K, Das D, Bhattacharjee H, Deka H, Magdalena D, Deshmukh S. młodzieńczy retinoschisis związany z X: odpowiedź na miejscowe leczenie dorzolamidem. TNOA J Ophthalmic Sci Res 2018; 56: 35-7. Dostępne od: http://www.tnoajosr.com/text.asp?2018/56/1/35/233726
14. Cukras CA, Wiley HE, Jeffrey BG, Sen HN, Turriff a, Zeng Y, Vijayasarathy C, Marangoni D, Ziccardi L, Kjellstrom S, Park TK, Hiriyanna S, Wright JF, Colosi P, Wu X, Bush RA, Wei LL, Sieving PA. Retinal aav8-RS1 gene therapy for X-linked retinoschisis: wstępne wyniki badania fazy I / IIa przez dostarczenie do ciała szklistego. Mol Ther. 2018;26:2282–94.
15. Rishi E, Gopal L, Rishi P, Deshmukh H. Congenital X-linked retinoschisis: a novel approach for management of a large schitic Jama zwisające plamki żółtej. Retin Cases Brief Rep.2009;3(1):105-7.