zakażenie wirusem Epsteina-Barr u osoby dorosłej w podeszłym wieku, Nieimmunokompromatyzowanej, z powodzeniem leczonej rytuksymabem
Streszczenie
wirus Epsteina-Barr (EBV) jest wszechobecnym wirusem, który często dotyka dzieci i młodzież. Oprócz wywoływania choroby wirusowej, wiąże się również z różnymi nowotworami złośliwymi, w szczególności chłoniakami z komórek B i zaburzeniami limfoproliferacyjnymi. Rozróżnienie między tymi dwoma procesami może być wyzwaniem diagnostycznym. Poniżej przedstawiamy przypadek nietypowego zakażenia EBV u starszego pacjenta z ciężkimi objawami ogólnoustrojowymi, zajęciem wieloorganowym, limfadenopatią i ujemną serologią EBV. Biopsja wyciętego węzła chłonnego wykazała cechy procesu limfoproliferacyjnego z udziałem EBV. Pomimo leczenia podtrzymującego, u pacjentki nadal występowało pogorszenie stanu klinicznego i z powodzeniem leczono ją rytuksymabem. Ten przypadek ilustruje wyzwania diagnostyczne tych przypadków, szczególnie u osób w podeszłym wieku, które mogą mieć związaną z wiekiem immunosenescencję, użyteczność testów PCR EBV i skuteczność kliniczną rytuksymabu w usuwaniu zakażonych komórek.
wirus Epsteina-Barr (EBV) jest wszechobecnym wirusem, który dotyka >90% dorosłych zwykle jako Młodzież i Młodzi dorośli. Pierwotne zakażenia EBV u dzieci są często bezobjawowe, ale zakażenia u młodzieży mogą objawiać się mononukleozą zakaźną z jawnymi objawami ostrej infekcji wirusowej. Po pierwotnym zakażeniu EBV zazwyczaj utrzymuje się w komórkach B pamięci w bezobjawowym stanie utajonym . Komórki Natural killer i limfocyty T CD4+ i CD8+ kontrolują proliferację limfocytów B wywołaną EBV. Różne nowotwory złośliwe były związane z EBV, w tym guzów litych, takich jak rak nosogardzieli ; jednak najczęściej wiąże się z różnymi typami chłoniaka, w tym Burkitta, Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego związanego z HIV (NHL), posttransplant lymphoproliferative disorder i T cell NHL. Ponadto, EBV dodatnie rozproszone duże komórki B NHL jest uznanym typem DLBCL, który występuje u osób starszych. Jednostka ta została po raz pierwszy opisana w populacji Wschodnioazjatyckiej i występuje rzadziej w populacji Zachodniej . Zakażenia EBV mogą również powodować limfadenopatię i objawy ogólnoustrojowe, które naśladują prawdziwego chłoniaka, często stanowiąc trudny dylemat diagnostyczny i terapeutyczny dla klinicysty. Tutaj opisujemy taki przypadek, który ilustruje użyteczność oznaczania ilościowego EBV przez PCR do diagnozy i rytuksymabu do leczenia u immunokompetentnej kobiety.
65-letnia wcześniej zdrowa kobieta trafiła do zewnętrznej kliniki z tygodniowym zmęczeniem, gorączką i obrzękiem szyi. W przeszłości wywiad medyczny był negatywny na znane wcześniejsze zakażenie Epsteina-Barra lub mononukleozę zakaźną. Podczas badania stwierdzono u niej limfadenopatię szyjną. Początkowo badania laboratoryjne wykazały leukocytozę 11, 4 × 109/L z przewagą limfocytów oraz zwiększenie aktywności AspAT 182 (górna granica normy (GGN) 43) i AlAT 107 (GGN 45). Testy serologiczne na obecność paciorkowców grupy B, zapalenia wątroby typu A i zapalenia wątroby typu B oraz EBV były negatywne. W szczególności, przeciwciała IgG i IgM EBV były ujemne, zgodnie z brakiem wcześniejszego zakażenia. Stwierdzono u niej infekcję górnych dróg oddechowych i zalecono leczenie podtrzymujące. Tydzień później jej zmęczenie, gorączka i obrzęk szyjki macicy postępowały. Po powtórnym badaniu jej leukocytoza wzrosła do 25 × 109 / L, A AspAT 245 i AlAT 285. Tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy wykazała rozproszoną adenopatię i powiększenie śledziony. Została przyjęta do miejscowego szpitala. Kolejne posiewy krwi były negatywne i nadal spadała pomimo antybiotyków o szerokim spektrum działania. Została przeniesiona do naszej placówki w celu dalszej diagnostyki.
po przyjeździe, miała Opóźnienie, ale miała uporczywe zmęczenie, duszność i nudności. Jej morfologia krwi wykazała anemię normocytową z Hgb 9,9 g / dL i niewielką limfocytozę 6000 × 109. Jej profil chemiczny był zgodny z cholestazą ze zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej 942 (GGN 142), AspAT 193, alat 118 i bilirubiny całkowitej 1,4 (GGN 1,0). Jej LDH było dwukrotnie wyższe od górnej granicy normy przy 532 (GGN 222). Powtórzone posiewy krwi pozostały negatywne. Dodatkowe seroologie mikrobiologiczne były ujemne dla HIV, Blastomykozy, Kokcydioidów, Histoplazmy, Cryptococcus, Brucella i boreliozy. Badania molekularnej PCR nie wykazały obecności CMV, HIV, adenowirusa, HHV6, anaplazmozy i Ehrlichii. Powtórne zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej wykazało obustronny wysięk opłucnowy, który podczas operacji klatki piersiowej wydawał się krwawy i wysięk z przewagą 80% limfocytów, ale wynik badania cytologicznego i cytometrii przepływowej był negatywny. Wyniki serologiczne EBV były ujemne przy dwóch powtórzeniach, w tym przeciwciało EBV VCA IgG, VCA IgM i EBNA. Badanie PET / CT wykazało hiprometaboliczną adenopatię powyżej i poniżej przepony z rozproszonym udziałem śledziony. Największy obwodowy węzeł chłonny miał 1,8 cm, a maksymalny 3,5 cm. Diagnozą roboczą w tym momencie był chłoniak i wykonano biopsję wycięciowego węzła chłonnego. Węzeł chłonny został zatarty przez ekspansję parakortyczną małych limfocytów, większych limfocytów z jądrami, komórek plazmatycznych, histiocytów i eozynofilów. Większe limfocyty wykazywały dodatnie zabarwienie na CD20 i dim CD30, ale były ujemne na CD10, CD21, BCL-2 i BCL-6. Wykorzystując sondy rozpoznające wirusa EBV, kodowany RNA wykazał komórki B dodatnie EBV (Fig.1). Nie wykryto rearanżacji genów immunoglobulin klonalnych. Ostateczną diagnozą była związana z EBV węzłowa polimorficzna choroba limfoproliferacyjna. Analiza PCR EBV krwi była dodatnia w 175 000 kopii.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) węzeł chłonny jest zamazany przez naciek limfocytów o zakresie cech cytologicznych, od dużych limfocytów z widocznymi jądrami do mniejszych limfocytów i komórek plazmatycznych (hematoksylina i eozyna, amplifikacja 400x). B) immunohistochemia parafinowa z zastosowaniem przeciwciał przeciwko CD20 uwypukla limfocyty B o ogniskowych luźnych skupiskach (CD20, powiększenie 100x). c) Małe CD3 dodatnie komórki T są obecne w tle (CD3, powiększenie 100x). (d) Chromogenna hybrydyzacja in situ przy użyciu sond do wykrywania RNA kodowanego wirusem Epsteina-Barr wykazuje liczne komórki EBV dodatnie w obrębie nacieku, z dużo większą liczbą komórek EBV dodatnich niż można by się spodziewać w węźle chłonnym z utajonym zakażeniem EBV (EBV-owski, powiększenie 100x).
pacjentkę początkowo leczono wspomagająco, a w ciągu następnych siedmiu dni jej aktywność aminotransferaz uległa poprawie. Jednak pozostała znacznie osłabiona z powodu zmęczenia, złego samopoczucia, bólów głowy i nudności. W ciągu następnego tygodnia jej stan osiągów (PS) pogorszył się do prawie łóżkowego związania z PS 4. Powtórne badanie PCR EBV utrzymało się na poziomie 115 000. Trzy dni później stała się bardziej zdezorientowana i zdezorientowana. Rezonans magnetyczny wykazał rozlane wzmocnienie pachymeningeal. Nakłucie lędźwiowe uzyskano ze zwiększonym stężeniem białka wynoszącym 76 mg/dL (GGN 35), a wynik PCR płynu mózgowo-rdzeniowego był dodatni dla EBV; Wynik badania cytologicznego komórek nowotworowych był ujemny. Biorąc pod uwagę utrzymujące się pogorszenie stanu klinicznego w ciągu 30 dni od zachorowania, zostaliśmy wybrani do leczenia jej czterema tygodniowymi dawkami rytuksymabu przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w dawce 375 mg/m2 pc./dawkę. Powodem tego wyboru było to, że wirus EBV infekuje komórki B, A rytuksymab jest bardzo silny w usuwaniu komórek B CD20+. W ciągu dwóch dni od pierwszego leczenia doszło do dramatycznego wyzdrowienia klinicznego. Jej limfadenopatia, splątanie, ból głowy, nudności i zmęczenie znacznie się poprawiły. Po pięciu dniach od pierwszego leczenia rytuksymabem Wynik badania PCR z krwi EBV był ujemny (0 kopii). Podczas wizyty kontrolnej, trzy miesiące później, miała całkowite wyleczenie kliniczne. Wszystkie jej nieprawidłowości laboratoryjne zostały rozwiązane i PET / CT wykazały całkowitą rozdzielczość poprzednich węzłów FDC avid i śledziony. Jej EBV PCR pozostawało ujemne. Powtarzające się oceny serologiczne EBV pozostały negatywne. Dodatkowa obserwacja po 1 roku wykazała ciągłą całkowitą remisję. Jej ocena wykazała prawidłową kwantyfikację limfocytów B I T, ustąpienie poprzedniej poliklonalnej hipergammaglobulinemii oraz dodatnią serologiczną serologiczną EBV dla IgG i ujemną dla IgM zgodną z serokonwersją.
ten przypadek pokazuje złożoność diagnostyczną zaburzenia związanego z EBV. Jak wspomniano powyżej, EBV jest związany z wieloma różnymi chłoniakami i w niektórych przypadkach uważa się, że ma przyczynową rolę w ich rozwoju. Zaburzenia limfoproliferacyjne EBV są często ograniczone do pacjentów z wadami odporności komórkowej, co pozwala na nieskrępowany wzrost komórek zakażonych EBV . Zaburzenia limfoproliferacyjne związane z POSTTRANSPLANT EBV najczęściej występują po przeszczepieniu narządów stałych, ale poza przeszczepem mogą również wystąpić z powodu różnych jatrogennych terapii immunosupresyjnych . Jednak nasza pacjentka nie była obecnie na leczeniu immunosupresyjnym, ani nigdy nie otrzymywała żadnych leków immunosupresyjnych. Niedawno zatwierdzona, tymczasowa diagnoza DLBCL z dodatnim wynikiem EBV u osób w podeszłym wieku jest definiowana jako limfoproliferacja KLONALNA EBV+, która występuje u pacjentów w wieku >50 lat bez stwierdzonego niedoboru odporności . Uważa się, że niedobór odporności tych pacjentów ma charakter starzejący się lub związany z wiekiem, czego przykładem jest mediana wieku 71 lat i najwyższy szczyt w przypadkach występujących po wieku 90 lat . Oprócz zaawansowanego wieku w prezentacji, podgrupa ta jest związana z ekstranodalną prezentacją i agresywnym zachowaniem klinicznym. Prawie 40% nie osiągnęło całkowitej remisji po zastosowaniu cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu (CHOP) w porównaniu do 9% w kohorcie kontrolnej z ujemnym wynikiem EBV, chociaż rola immunoterapii rytuksymabem nie jest znana . Morfologia tych przypadków różniła się w całym spektrum chłoniaka polimorficznego do wielkokomórkowego. Niedawno Dojcinov i inni opisali swoje doświadczenia z 122 pacjentami z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi EBV+ bez zidentyfikowanej przyczyny immunosupresji . Opisali cztery różne podtypy histologiczne, od reaktywnego rozrostu limfatycznego (RH) do DLBCL. Wyniki kliniczne różniły się w poszczególnych podtypach, przy czym większość pacjentów z RH ustępowała samoistnie, podczas gdy pacjenci, u których histologia była zgodna z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B, mieli ponure wyniki z medianą przeżycia wynoszącą zaledwie 25 miesięcy. W przeciwieństwie do przypadków chłoniaka związanego z EBV, nasz pacjent miał cechy kliniczne i laboratoryjne, które sugerowały ostrą, choć atypową infekcję ogólnoustrojową EBV, która nie ustępowała samoistnie i szybko postępowała przed leczeniem. Chociaż jej serologia była początkowo negatywna, jej krew i PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym były pozytywne, co sugerowało ostrą infekcję. Dramatycznie zareagowała na cykl rytuksymabu z usunięciem wirusa i osiągnięciem całkowitej remisji klinicznej. W późniejszym okresie jej serologia wykazała serokonwersję zgodną z tym, że jest to ostry proces. Biorąc pod uwagę jej wiek i brak ekspozycji na leki immunosupresyjne, podnosi możliwość, że podobnie jak inne zaburzenia limfoproliferacyjne EBV, starzenie związane z wiekiem mogło przyczynić się do rozwoju choroby. Podsumowując, ten przypadek podkreśla wyzwania diagnostyczne różnych chorób związanych z EBV u pacjentów w podeszłym wieku, którzy nie mają immunosupresji, znaczenie serologii EBV i kwantyfikacji PCR, potrzebę oceny tkanek i skuteczność kliniczną rytuksymabu w eliminowaniu wirusa poprzez niszczenie zakażonej komórki.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego artykułu.