Zastosowanie intralipidu w leczeniu nawracającej niewydolności implantacyjnej: przegląd Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S-J Nat Sc Biol Med

recenzja artykułu

Rok : 2018 / objętość: 9 / Wydanie: 2 | strona : 111-114

Zastosowanie produktu intralipid w leczeniu nawracających niepowodzeń w implantacji: Przegląd
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Departament Położnictwa i Ginekologii, National Guard Health Affairs, Kind Abdulaziz Medical City, Rijad, Arabia Saudyjska
2 Departament Badań, College of Applied Medical Sciences, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Rijad, Arabia Saudyjska

adres korespondencyjny:
Shoeb Qureshi
Departament Badań, College of Applied Medical Sciences, Kind Saud bin Abdul-Aziz University for Health Sciences, Rijad
Arabia Saudyjska

źródło wsparcia: Brak, konflikt interesów: brak

Sprawdź

DOI: 10.4103 / jnsbm.JNSBM_246_17

Streszczenie

nawracająca niewydolność implantacji zarodka jest zaburzeniem o potencjalnie strasznych objawach fizjologicznych i psychologicznych dla osób dotkniętych chorobą. Implantacja zarodka i tworzenie funkcjonalnego łożyska to procesy, które wymagają mnogości mechanizmów regulacyjnych obejmujących zarówno komórki matczyne, jak i embrionalne. W następnym przeglądzie podjęto próbę zrozumienia (1) patofizjologii nawracającej niewyjaśnionej niewydolności implantacji (2) dostępnych dowodów na dwa popularne sposoby leczenia, tj. dożylną immunoglobulinę i intralipid, (3) Ograniczenia aktualnych dostępnych danych, (4) patofizjologii i immunomodulujących możliwości leczenia nawracającej niewydolności implantacji w celu rozwiązania patologicznego, psychologicznego i finansowego niepokoju oraz związanego z tym wpływu na jakość życia pary.

słowa kluczowe: Intralipid, dożylna globulina immunologiczna, naturalne komórki zabójcy, nawracająca niewydolność implantacji, immunologia reprodukcyjna

jak przytoczyć ten artykuł:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. zastosowanie intralipidu w leczeniu nawracającej niewydolności implantacji: przegląd. J Nat Sc Biol Med 2018;9:111-4

How to cite this URL:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. Use of intralipid in the management of recurrent implantation failure: an overview. J Nat Sc Biol Med 2018; 9: 111-4. Dostępne od: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

wprowadzenie

powtarzające się niepowodzenie implantacji (RIF) określa się, gdy przenoszone zarodki nie wszczepiają się po kilku cyklach zapłodnienia in vitro (IVF). Nie ma jednak formalnych kryteriów określających liczbę nieudanych cykli lub całkowitą liczbę przeniesionych zarodków w tych próbach zapłodnienia pozaustrojowego. W związku z tym różne ośrodki płodności praktykujące IVF mogą używać różnych definicji RIF. Biorąc pod uwagę obecny wskaźnik powodzenia zabiegów IVF i średnią liczbę zarodków przeniesionych w każdym cyklu, Simon i Laufer zalecili zdefiniowanie RIF jako niepowodzenia implantacji w co najmniej trzech kolejnych próbach IVF, w których 1-2 zarodki o wysokiej jakości są przenoszone w każdym cyklu.

wszelkie nieprawidłowości przypisywane zarodkowi, endometrium lub układowi odpornościowemu spowodują niepowodzenie implantacji. Dlatego leczenie RIF powinno być ukierunkowane na wykrycie nieprawidłowości i skorygowanie wszelkich potencjalnych nieprawidłowości, które mogą przyczynić się do niepowodzenia implantacji.
niepowodzenie implantacji przyczyni się do niepokoju pacjentów i zwiększy psychiczne cierpienie pary oraz wywrze emocjonalny i finansowy wpływ na ich życie. Lekarze starają się znaleźć rozwiązanie, aby przezwyciężyć tę barierę i uzyskać więcej informacji na temat patofizjologii, aby znaleźć najlepszą możliwą opcję leczenia.
postuluje się, że nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna, niezgodność antygenu leukocytów ludzkich między parami, brak przeciwciał leukocytotoksycznych u matek lub brak przeciwciał blokujących u matek jako czynnika składowego RIF. Czynniki wzrostu są ważne dla regulacji różnych procesów komórkowych. Czynniki wzrostu zazwyczaj działają jako cząsteczki sygnalizacyjne między komórkami. Przykładami są cytokiny i hormony, które wiążą się ze specyficznymi receptorami na powierzchni ich komórek docelowych.
cytokiny są cząsteczkami immunologicznymi, które kontrolują zarówno komórki odpornościowe, jak i inne. Odpowiedzi cytokin są zazwyczaj scharakteryzowane albo jako typ T-helper – 1 (Th-1), z wytwarzaniem prozapalnych cytokin interleukiny 2, interferonu i czynnika martwicy nowotworu alfa, albo jako typ T-helper-2 (Th-2), z wytwarzaniem przeciwzapalnych cytokin interleukin 4, 6 i 10. Stwierdzono, że u kobiet z nawracającą niewyjaśnioną niewydolnością implantacji występuje nierównowaga odpowiedzi TH1/TH2.
komórki macicy naturalnego zabójcy (uNK) mogą odgrywać rolę w inwazji trofoblastycznej i angiogenezie, oprócz tego, że są ważnym składnikiem lokalnej odpowiedzi immunologicznej matki na patogeny.
komórki NK znajdują się we krwi obwodowej i błonie śluzowej macicy. Komórki NK krwi obwodowej różnią się fenotypowo i funkcjonalnie od komórek uNK. Sugerowano, że komórki uNK mogą odgrywać rolę w inwazji trofoblastycznej i angiogenezie, oprócz tego, że są ważnym składnikiem lokalnej odpowiedzi immunologicznej matek na patogeny. Wysoka dawka dożylnej immunoglobuliny (IVIG) została zastosowana u pacjentów, którzy dzielą z partnerami te same allele ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA).
sugerowano, że wlew 20% roztworu intralipidu poprawia wyniki u kobiet z RIF. Sugerowano, że intralipid podawany dożylnie może nasilać implantację i utrzymanie ciąży u pacjentki z nieprawidłowym poziomem komórek NK lub nieprawidłową czynnością.

przejrzeliśmy dostępne obecnie dowody w bazie danych Medline dotyczące głównie stosowania intralipidu, aby zrozumieć jego skuteczność i udowodnione korzyści dla rutynowych zaleceń dotyczących jego stosowania.
Patofizjologia powtarzających się niepowodzeń implantacji
układ odpornościowy został wyróżniony za jego główną rolę w procesie implantacji i w późniejszym utrzymaniu ciąży. Jedną z idei jest to, że koncepcja musi być rozpoznawana jako nonself do uruchomienia procesów immunologicznych, które uniemożliwiają matczyny układ odpornościowy od odrzucenia go. System zgodności HLA odgrywa rolę w tym rozpoznaniu i pary, które mają wspólne allele HLA, mogą doświadczać wyższych wskaźników RIF. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób „nieodpowiednia” reakcja matczynego układu odpornościowego na stymulację przez antygeny ojcowskie, spowodowana współdzieleniem HLA, może być związana z niepowodzeniem implantacji. Zwolennicy nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej wskazują na badania sugerujące zmianę ogólnoustrojowego stężenia cytokin u pacjentów z RIF i sugerują, że wiąże się to z brakiem równowagi odpowiedzi TH1:TH2.
chociaż nie wiadomo, czy zmienione odpowiedzi cytokin są generowane systemowo czy lokalnie w decidua, gdzie leukocyty matczyne napotykają allogeniczne pozajelitowe trofoblasty. Oczywiste jest, że ekstrawillous trofoblasts wyrażają unikalną kombinację klasy 1 głównych cząsteczek kompleksu zgodności histologicznej (MHC), w tym HLA-C i niepolimorficznych polimorficznych cząsteczek HLA-E i HLA-G. Uważa się, że pełnią one funkcje immunoregulacyjne związane z miejscową tolerancją matki na pozajelitowe trofoblasty w obrębie decidua. Jednak do tej pory nie ma udowodnionego mechanizmu opisanego u ludzi, dzięki któremu cząsteczki MHC mogłyby uczestniczyć w niepowodzeniu implantacji poprzez brak regulacji odpowiedzi limfocytów T zarówno systemowo, jak i lokalnie w decidua. Uzasadnienie jakiejkolwiek terapii opartej na modulowaniu odpowiedzi komórek T matki na alloantygen płodu pozostaje zatem niejasne.
zasugerowano, że komórki uNK mogą odgrywać rolę w inwazji trofoblastycznej i angiogenezie, oprócz tego, że są ważnym składnikiem lokalnej odpowiedzi immunologicznej matki na patogeny. Komórki NK znajdują się we krwi obwodowej i błonie śluzowej macicy. Komórki NK krwi obwodowej różnią się fenotypowo i funkcjonalnie od komórek uNK. Sugerowano, że komórki uNK mogą odgrywać rolę w inwazji trofoblastycznej i angiogenezie, oprócz tego, że są ważnym składnikiem lokalnej odpowiedzi immunologicznej matek na patogeny.

immunoglobulina dożylna w leczeniu powtarzających się niepowodzeń implantacji
podawanie wysokich dawek dożylnych dożylnie przynosi korzyści pacjentom z RIF, którzy dzielą allele HLA z partnerem. Nie określono liczby wspólnych alleli uzasadniających podanie IVIG. W jednym badaniu wykazano poprawę u pacjentów z zaledwie jednym wspólnym allelem. Leczenie składało się z 30 g IVIG przed przeniesieniem zarodka i drugiej podobnej dawki, gdy zauważono tętno płodu. Inne badania, w których IVIG podawano pacjentom z nieprawidłowym profilem cytokin, wykazały korzyści, ale liczba pacjentów była ograniczona. Jak sami autorzy stwierdzają: „prospektywne badania kontrolowane (najlepiej podwójnie ślepe, stratyfikowane i randomizowane) są potrzebne do potwierdzenia. Z powodu braku jasnych dowodów skuteczności lub zrozumienia, które grupy pacjentów mogą odnieść korzyść, nie zaleca się empirycznego leczenia pacjentów z IVIG ze względu na brak dużych randomizowanych badań kontrolowanych.
Intralipid w leczeniu powtarzających się niepowodzeń implantacji
Intralipid jest 20% dożylną emulsją tłuszczową, która jest zwykle stosowana jako źródło tłuszczu i kalorii u pacjentów wymagających żywienia pozajelitowego. Intralipid składa się z oleju sojowego, a także fosfolipidów z żółtka jaja, gliceryny i wody. W małym i wciąż niepublikowanym badaniu, zaprezentowanym na spotkaniu naukowym w Wielkiej Brytanii. U pacjentek z RIF, u których stwierdzono podwyższoną odpowiedź cytokin TH1, stwierdzono 50% i 46% częstość występowania ciąży klinicznej. Infuzję intralipidu podawano raz między 4. A 9. dniem stymulacji jajników i ponownie w ciągu 7 dni po pozytywnym teście ciążowym. Ta zmiana stosunku aktywności cytokin TH1: TH2, która zmniejszyła się we wszystkich przypadkach, wydawała się korelować z pozytywnym wynikiem. Mechanizm, za pomocą którego intralipid moduluje układ odpornościowy, jest nadal niejasny. Postulowano, że kwasy tłuszczowe w emulsji służą jako ligandy do aktywacji receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, wyrażanych przez komórki NK. Wykazano, że aktywacja takich receptorów jądrowych zmniejsza aktywność cytotoksyczną NK, wzmacniając implantację.
porównując wpływ IVIG i intralipidu na aktywność komórek NK i aktywację trofoblastów, nie stwierdzono różnic w tych dwóch badaniach. Chazara et al. nie zaobserwowano również różnic w wynikach ciąży po podaniu intralipidu lub IVIG u kobiet z niewydolnością rozrodczą w wywiadzie i zwiększoną cytotoksycznością NK. Ponadto immunoterapia w leczeniu niewydolności reprodukcyjnej przynosi korzyści tylko osobom z dysfunkcją immunologiczną.

jeśli chodzi o podawanie produktu intralipid, istnieją sprzeczne dowody dotyczące skuteczności i udowodnionych korzyści u kobiet z nawracającą niewydolnością implantacji, podczas gdy niektórzy twierdzą, że aktywacja komórek NK przez ligandy MHC na trofoblasty ma korzystny wpływ na wynik ciąży. Jednak Shreeve i Sadek stwierdzili, że konieczne są badania potwierdzające na dużą skalę, aby udowodnić skuteczność produktu intralipid, zanim będzie on zalecany do rutynowego stosowania.
Dakhly i in. przeprowadzono również badanie RTC w celu zbadania skuteczności podawania intralipidu u pacjentek z nawracającą niewydolnością implantacji i zwiększoną aktywnością komórek NK i nie stwierdzono zwiększenia częstości ciąży chemicznej.
Check I Check przerwali badania przedwcześnie po 10 cyklach matczynych z powodu braku klinicznych ciąż u tych, które otrzymały intralipid w porównaniu z 40% klinicznymi i 30% wskaźnikiem żywych urodzeń w nieleczonych grupach kontrolnych. To badanie miało pewne ograniczenia, ponieważ obejmowały one tylko zaawansowaną matczyną grupę wiekową (40-42 lata), być może zakłada tę terapię szkodliwą dla tej grupy wiekowej.
w najnowszych wytycznych klinicznych RCOG stwierdza, że istnieje Brak dostępnych danych i dowodów zalecających rutynowe pomiary poziomu cytokin u pacjentów z nawracającą niewydolnością implantacji. Nie ma uzgodnionego protokołu dotyczącego czasu i czasu trwania leczenia. Musimy mieć silne dowody kliniczne przed poddaniem naszych pacjentów tej opcji leczenia. Należy zauważyć, że największe badanie Bombell i McGuire badając związek między liczbą komórek uNK i przyszłego wyniku ciąży zgłaszane, że podniesione liczby komórek uNK u kobiet z nawracającym poronieniem nie było związane ze zwiększonym ryzykiem poronienia. Ostatnie wytyczne green top dotyczące nawracającego poronienia, mówiące, że badania na komórki uNK nie powinny być rutynowo oferowane w badaniu nawracającego poronienia.
psychologiczny wpływ powtarzających się niepowodzeń w implantacji na chorą
istnieje znacząca, często nierozpoznana, psychologiczna i psychiczna trauma dla matki – dla wielu poronienie stanowi utratę przyszłego dziecka, macierzyństwa i budzi wątpliwości co do jej zdolności do prokreacji. Badania wykazały, że znaczny odsetek kobiet doświadcza smutku, depresji i lęku oraz że istnieje zwiększone ryzyko poważnych zaburzeń depresyjnych po poronieniu. Efekty psychologiczne mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy do 3 lat i mają tendencję do pogłębiania się z dodatkowymi poronieniami.

w rzeczywistości najskuteczniejsza terapia u pacjentek z niewyjaśnioną nawracającą utratą ciąży jest często najprostsza: poradnictwo przedporodowe i wsparcie psychologiczne. Wykazano, że wskaźniki powodzenia kolejnych ciąż wynoszą 86% w porównaniu do 33% bez dodatkowej opieki przedporodowej.

Streszczenie

jednym z aktywnych pytań badawczych jest możliwość, że nieprawidłowe odpowiedzi odpornościowe matek na antygeny ojcowskie mogą przyczynić się do niepowodzenia implantacji. Obecnie istnieje spora dezorientacja co do możliwej roli zmian odpowiedzi limfocytów T u pacjentów z RIF. Niektóre badania donoszą o zmianach w tak zwanych cytokinach TH1:TH2 we krwi obwodowej i na tej podstawie sugerują korzyści płynące z wlewów dożylnych lub intralipidowych u takich pacjentów. Jednak definicja korzyści dla pacjentów i faktyczna skuteczność takich zabiegów nie zostały poddane rygorystycznym badaniom na dużą skalę z podwójnie ślepą próbą, a zatem pozostają w dużej mierze niesprawdzone. Należy to porównać ze znacznymi kosztami i ryzykiem dla pacjentów podejmujących takie leczenie. Podobnie zachęcające są wstępne wyniki stosowania infuzji intralipidu w celu wsparcia implantacji. Jednak rzeczywiste korzyści z takiego leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością cytotoksyczną NK, u których występuje RIF, nie zostały jeszcze udowodnione w dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych.
wsparcie finansowe i sponsoring
brak
konflikty interesów
nie ma konfliktów interesów.

	Madkour WA, Moawad A. czy sekwencyjny transfer zarodków poprawia częstość ciąży u pacjentów z powtarzającą się niewydolnością implantacji? Randomizowane badanie kontrolne. Bliski Wschód Fertil Soc J 2015; 20: 255-61.
	Simon a, Laufer N. Ocena i leczenie powtarzających się niepowodzeń implantacyjnych (RIF). J. Reprod Genet 2012;29:1227-39.
	Rockliff HE, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, et al. Asystematyczny przegląd czynników psychospołecznych związanych z dostosowaniem emocjonalnym u pacjentów z zapłodnieniem in vitro. Hum Reprod Update 2014;20: 594-613.
	Berger A. odpowiedzi Th1 i Th2: co to jest? BMJ 2000; 321: 424.
	Sharma S. Natural killer cells and regulatory T cells in early pregnancy loss. Int J Dev Biol 2014; 58: 219-29.
	Singh m, Chaudhry P, Asselin E. bridging endometrial receptivity and implantation: Network of hormones, cytokines, and growth factors. J. 2011;210: 5-14.
	Elram T, Simon A, Israel S, Revel a, Shveiky D, Laufer N, et al. Leczenie nawracającej niewydolności IVF i podobieństwa antygenu leukocytów ludzkich immunoglobuliną dożylną. Reprod Biomed Online 2005;11: 745-9.
	Dahl M, Hviid TV. Ludzkie cząsteczki antygenu leukocytów klasy IB w sukcesie ciąży i wczesnej utracie ciąży. Hum Reprod Update 2012;18: 92-109.
	Trowsdale J, Betz AG. Mali pomocnicy matki: mechanizmy tolerancji matczyno-płodowej. Nat Immunol 2006; 7: 241-6.
	Lash GE, Otun HA, Innes BA, Percival K, Searle RF, Robson SC, et al. Regulacja inwazji trofoblastów pozajelitowych przez komórki macicy naturalnego zabójcy zależy od wieku ciążowego. Hum Reprod 2010;25: 1137-45.
	Winger EE, Reed JL, Ashoush S, El-Toukhy T, Ahuja s, Taranissi m, et al. Podwyższone poziomy cd56+16 + i / lub th1: th2 przewidują korzyści z leczenia IVIG u kobiet poniżej normy poddawanych IVF. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 394-403.
	Roussev RG, Acacio b, ng SC, Coulam CB. Czas trwania supresyjnego wpływu intralipidu na aktywność funkcjonalną komórek NK. Am J Reprod Immunol 2008;60: 258-63.
	Allahbadia GN. Infuzja Intralipid jest aktualnym faworytem ginekologów do immunoterapii. J Obstet Gynaecol India 2015; 65: 213-7.
	Coulam CB, Acacio B. czy immunoterapia w leczeniu niewydolności reprodukcyjnej wzmacnia żywe porody? Am J Reprod Immunol 2012;67: 296-304.
	Chazara O, Xiong S, Moffett A. Maternal KIR and fetal HLA-C: Fi ne balance. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve N, Sadek K. Intralipidowa terapia nawracającej niewydolności implantacyjnej: Nowa Nadzieja czy fałszywy świt? J Reprod Immunol 2012; 93: 38-40.
	Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, Gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, et al. Suplementacja intralipidowa u kobiet z nawracającymi samoistnymi poronieniami i podwyższonym poziomem naturalnych komórek zabójcy. Int J Gynaecol Obstet 2016;135: 324-7.
	Sprawdź JH, sprawdź DL. Dożylna terapia intralipidowa nie jest korzystna w przypadku żywej dostawy u kobiet w wieku 40-42 lat z wcześniejszym poronieniem lub niepowodzeniem w poczęciu, pomimo przeniesienia zarodka w trakcie zapłodnienia in vitro-przeniesienia zarodka. Clin Exp Obstet Gynecol 2016; 43: 14-5.
	Bombell s, McGuire W. polimorfizmy cytokin u kobiet z nawracającą utratą ciąży: Meta-analiza. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008; 48: 147-54.
	Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Badanie i leczenie par z nawracającymi poronieniami w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Zielona-top nr 17; kwiecień, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. psychologiczna zachorowalność po poronieniu. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21: 229-47.
	Jeve Yb, Neugebauer R. Evidence-based management of recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci 2014; 7: 159-69.
	Ford HB, Schust DJ. Nawracająca utrata ciąży: etiologia, diagnostyka i terapia. Rev Obstet Gynecol 2009;2: 76-83.