Zespoły progeroidowe
jedną z głównych przyczyn zespołów progeroidowych są mutacje genetyczne, które prowadzą do wad w procesach komórkowych, które naprawiają DNA. Teoria uszkodzenia DNA starzenia się sugeruje, że starzenie się jest konsekwencją nagromadzenia naturalnie występujących uszkodzeń DNA. Nagromadzone uszkodzenia mogą wynikać z reaktywnych form tlenu (ROS), reakcji chemicznych (np. ze środkami interkalującymi), promieniowania, depurynacji i deaminacji.
mutacje w trzech klasach białek naprawy DNA, helikazach podobnych do białek RecQ( RECQLs), białkach naprawy wycięcia nukleotydowego (ner) i białkach obwiedni jądrowej lmna (lamins) były związane z następującymi zespołami progeroidowymi:
- zespół Wernera (WS)
- zespół Blooma (BS)
- zespół Rothmunda–Thomsona (RTS)
- zespół Cockayne ’ a (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichotiodystrofia (TTD)
recq-associated PSEdit
RecQ to rodzina chronionych helikazy zależnej od ATP, niezbędnych do naprawy DNA i zapobiegania szkodliwej rekombinacji i niestabilności genomu. Helikazy DNA są enzymami, które wiążą się z dwuniciowym DNA i tymczasowo je oddzielają. To odwijanie jest wymagane w replikacji genomu podczas mitozy, ale w kontekście PS jest to wymagany krok w naprawie uszkodzonego DNA. Tak więc helikazy DNA, takie jak RecQ, utrzymują integralność komórki, a defekty tych helikazy są związane ze zwiększoną predyspozycją do raka i starzenia się fenotypów. Tak więc osoby z PS związanym z RecQ wykazują zwiększone ryzyko rozwoju raka, co jest spowodowane niestabilnością genomu i zwiększonym tempem mutacji.
Istnieje pięć genów kodujących RecQ u ludzi (RECQ1-5), a defekty w RECQL2/WRN, RECQL3/BLM i RECQL4 prowadzą odpowiednio do zespołu Wernera (ws), zespołu Blooma (BS) i zespołu Rothmunda–Thomsona (RTS). Na poziomie komórkowym komórki dotkniętych osób wykazują nieprawidłowości chromosomalne, niestabilność genomu i wrażliwość na mutageny.
zespół Werneraedytuj
zespół Wernera (WS) jest rzadkim zaburzeniem autosomalnym recesywnym. Jego częstość występowania na świecie wynosi mniej niż 1 na 100 000 żywych urodzeń, chociaż częstość występowania w Japonii i na Sardynii jest wyższa, gdzie występuje odpowiednio 1 na 20 000-40 000 i 1 na 50 000. W 2006 roku odnotowano około 1300 przypadków WS na całym świecie. Dotknięte osoby zazwyczaj rosną i rozwijają się normalnie aż do dojrzewania, kiedy nie doświadczają typowego młodzieńczego zrywu wzrostu. Średni wiek diagnozy wynosi dwadzieścia cztery. Mediana i średni wiek zgonu to odpowiednio 47-48 lat i 54 lata; główną przyczyną zgonu są choroby układu krążenia lub nowotwory.
osoby dotknięte chorobą mogą wykazywać opóźnienie wzrostu, niski wzrost, przedwczesne siwienie włosów, wypadanie włosów, zmarszczki, przedwcześnie starsze twarze, dzioby nosy, zanik skóry (wyniszczenie) z uszkodzeniami przypominającymi twardzinę skóry, utrata tkanki tłuszczowej, nieprawidłowe odkładanie się tłuszczu prowadzące do cienkich nóg i ramion oraz ciężkie owrzodzenia wokół ścięgna Achillesa i malleoli. Inne objawy to zmiana głosu, czyniąc go słabym, chrypka, lub wysoki ton; zanik gonad, co prowadzi do zmniejszenia płodności; obustronna zaćma (zmętnienie soczewki); przedwczesna miażdżyca (zgrubienie i utrata elastyczności tętnic); kalcynoza (złogi wapnia w naczyniach krwionośnych); miażdżyca tętnic (zablokowanie naczyń krwionośnych); cukrzyca typu 2; utrata masy kostnej; teleangiektazja; i nowotwory złośliwe. W rzeczywistości częstość występowania rzadkich nowotworów, takich jak oponiaki, wzrasta u osób z zespołem Wernera.
około 90% osób z zespołem Wernera ma jedną z wielu mutacji w tytułowym Genie, WRN, jedynym Genie obecnie związanym z zespołem Wernera. WRN koduje białko WRNp, białko aminokwasowe 1432 z domeną centralną przypominającą członków helikazy RecQ. WRNp jest aktywny w odwijania DNA, krok niezbędny w naprawie DNA i replikacji DNA. Ponieważ funkcja WRNp zależy od DNA, jest funkcjonalna tylko wtedy, gdy zlokalizowana jest w jądrze.
mutacje powodujące zespół Wernera występują tylko w regionach genu kodującego białko, a nie w regionach niekodujących. Mutacje te mogą mieć szereg skutków. Mogą one zmniejszać stabilność transkrybowanego Posłańca RNA (mRNA), co zwiększa szybkość ich degradacji. Przy mniejszej ilości mRNA, mniej jest dostępnych do translacji do białka WRNp. Mutacje mogą również prowadzić do obcięcia (skrócenia) białka WRNp, co prowadzi do utraty jego sekwencji sygnału lokalizacji jądrowej, która normalnie transportowałaby je do jądra, gdzie może wchodzić w interakcje z DNA. Prowadzi to do zmniejszenia naprawy DNA. Ponadto, zmutowane białka są bardziej narażone na degradację niż normalne WRNp. Oprócz powodowania wad w naprawie DNA, jego nieprawidłowy związek z p53 obniża funkcję p53, prowadząc do zmniejszenia apoptozy zależnej od p53 i zwiększenia przeżywalności tych dysfunkcyjnych komórek.
komórki osób dotkniętych chorobą mają zmniejszoną długość życia w hodowli, więcej przerw chromosomowych i translokacji oraz rozległe delecje. Te uszkodzenia DNA, aberracje chromosomowe i mutacje mogą z kolei powodować więcej niezależnych od RecQ starzejących się fenotypów.
zespół Blooma
zespół Blooma (BS) jest bardzo rzadką chorobą autosomalną recesywną. Częstość występowania jest nieznana, chociaż wiadomo, że jest wyższa u osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego, występując u około 1 na 50 000. Około jedna trzecia osób, które mają BS, jest pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego.
nie ma dowodów z rejestru zespołu Blooma lub z recenzowanej literatury medycznej, że BS jest stanem progeroidowym związanym z zaawansowanym starzeniem. Jest on jednak związany z wczesnym rakiem i cukrzycą typu dorosłego, a także z zespołem Wernera, który jest zespołem progeroidowym, poprzez mutację w helikazach RecQ. Skojarzenia te doprowadziły do spekulacji, że BS może być związane ze starzeniem się. Niestety, średnia długość życia osób z zespołem Bloom wynosi 27 lat; w związku z tym nie ma wystarczających informacji, aby całkowicie wykluczyć możliwość, że BS jest związane z niektórymi cechami starzenia się.
ludzie z BS zaczynają swoje życie z niską wagą i długością po urodzeniu. Nawet jako dorośli, zazwyczaj pozostają pod 5 stóp wysokości. Osoby z BS charakteryzują się niską wagą i wzrostem oraz nieprawidłowymi rysami twarzy, szczególnie długą, wąską twarzą z małą żuchwą, dużym nosem i wydatnymi uszami. Większość z nich rozwija również nadwrażliwość na światło, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i prowadzi do zaczerwienienia skóry, zwykle przedstawiane jako „motyl w kształcie plastra zaczerwienionej skóry przez nos i policzki”.Inne cechy BS obejmują trudności w uczeniu się, zwiększone ryzyko cukrzycy, refluks żołądkowo-przełykowy (GER) i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP). GER może również prowadzić do nawracających infekcji górnych dróg oddechowych, uszu i płuc w okresie niemowlęcym. BS powoduje niepłodność u mężczyzn i zmniejszenie płodności i wczesnej menopauzy u kobiet. Zgodnie z każdym PS związanym z RecQ, osoby z BS mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka, często więcej niż jednego typu.
BS jest spowodowany mutacjami w genie BLM, który koduje białko zespołu Blooma, helikazę RecQ. Te mutacje mogą być frameshift, missense, non-sense, lub mutacje innego rodzaju i mogą powodować delecje w produkcie genu. Oprócz aktywności helikazy, która jest wspólna dla wszystkich Helis RecQ, działa również w celu zapobiegania niewłaściwej rekombinacji homologicznej. Podczas replikacji genomu dwie kopie DNA, zwane chromatyd siostrzanych, są utrzymywane razem przez strukturę zwaną centromerem. W tym czasie homologiczne (odpowiadające) kopie znajdują się w bliskiej fizycznej odległości od siebie, umożliwiając im „krzyżowanie” i wymianę informacji genetycznej, proces zwany rekombinacją homologiczną. Wadliwa rekombinacja homologiczna może powodować mutacje i niestabilność genetyczną. Taka wadliwa rekombinacja może wprowadzać luki i przerwy w genomie i zakłócać funkcję genów, prawdopodobnie powodując opóźnienie wzrostu, starzenie się i zwiększone ryzyko raka. Wprowadza luki i przerwy w genomie i zaburza funkcję genów, często powodując opóźnienie wzrostu, starzenia się i zwiększone ryzyko nowotworów. Białko zespołu Blooma oddziałuje z innymi białkami, takimi jak topoizomeraza IIIa i RMI2, i hamuje nieślubne zdarzenia rekombinacji pomiędzy sekwencjami, które są rozbieżne ze ścisłą homologią, utrzymując w ten sposób stabilność genomu. Osoby z BS mają mutację utraty funkcji, co oznacza, że nieślubna rekombinacja nie jest już tłumiona, co prowadzi do wyższych wskaźników mutacji (~10-100 razy powyżej normy, w zależności od typu komórki).
PSEdit związany z białkiem NER
naprawa wycięcia Nukleotydowego jest mechanizmem naprawy DNA. Istnieją trzy ścieżki naprawy wycięcie: nucleotide excision repair (NER), baza excision repair (BER), i DNA mismatch repair (MMR). W NER uszkodzona nić DNA jest usuwana, a nieuszkodzona nić jest utrzymywana jako szablon do tworzenia komplementarnej sekwencji z polimerazą DNA. Ligaza DNA łączy nici razem tworząc dsDNA. Istnieją dwie drogi podrzędne dla NER, które różnią się jedynie mechanizmem rozpoznawania: globalny Ner genomowy (GG-NER) i transkrypcyjny Ner sprzężony (TC-NER).
wady szlaku NER zostały powiązane z zespołami progeroidowymi. W szlaku tym znajduje się 28 genów. Osoby z wadami tych genów często mają wady rozwojowe i wykazują neurodegenerację. Mogą również rozwijać CS, XP i TTD, często w połączeniu ze sobą, jak w przypadku połączonego zespołu xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). Warianty tych chorób, takie jak zespół DeSanctis–Cacchione i zespół Cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS), mogą być również spowodowane defektami w szlaku NER. Jednak w przeciwieństwie do PS związanych z RecQ, nie wszystkie osoby dotknięte tymi chorobami mają zwiększone ryzyko raka. Wszystkie te zaburzenia mogą być spowodowane mutacjami w jednym genie, XPD, lub w innych genach.
zespół Cockayne
zespół Cockayne’ a (ang. Cockayne syndrome, CS) – rzadki zespół autosomalny recesywny. Istnieją trzy typy CS, różniące się ciężkością i wiekiem wystąpienia. Występuje w tempie około 1 na 300 000-500 000 w Stanach Zjednoczonych i Europie. Średni wiek zgonu wynosi ~12 lat, chociaż różne formy różnią się znacznie. Osoby z typem I (lub klasyczną) formą zaburzenia zwykle najpierw wykazują objawy od jednego do trzech lat i mają długość życia Od 20 do 40 lat. Zespół Cockayne ’ A Typu II (CSB) jest cięższy: objawy obecne przy urodzeniu i osoby żyją w wieku około 6-7 lat. Typ III ma najłagodniejsze objawy, najpierw pojawia się w dzieciństwie, a przyczyną śmierci jest często ciężkie pogorszenie stanu układu nerwowego i infekcje dróg oddechowych.
osoby z CS wydają się przedwcześnie starsze i wykazują poważne opóźnienie wzrostu prowadzące do niskiego wzrostu. Mają małą głowę (mniej niż odchylenie standardowe -3), nie przybierają na wadze i nie rozwijają się. Mają również skrajne skórne nadwrażliwość (wrażliwość na światło słoneczne), zaburzenia neurorozwojowe, i głuchota, i często wykazują lipoatrofia, zanikowe skóry, ciężka próchnica, rzadkie włosy, złogi wapnia w neuronach, zaćma, odbiorczy ubytek słuchu, retinopatia barwnikowa, i nieprawidłowości kości. Nie mają jednak większego ryzyka zachorowania na raka.
typ I I II są znane jako spowodowane mutacją określonego genu. CSA jest spowodowana mutacjami w genie 8 uzupełniającym krzyżowo (ERCC8), który koduje białko CSA. Uważa się, że mutacje te powodują naprzemienne splatanie pre-mRNA, co prowadzi do nieprawidłowego białka. CSB jest spowodowane mutacjami w genie ERCC6, który koduje białko CSB. CSA i CSB biorą udział w transcription-coupled NER (TC-NER), który bierze udział w naprawie DNA; ubikwitynują polimerazę RNA II, zatrzymując jej postęp, umożliwiając w ten sposób przeprowadzenie mechanizmu TC-NER. Ubikwitynowany RNAP II dysocjuje i ulega degradacji poprzez proteasom. Mutacje w ERCC8, ERCC6 lub obu średnich DNA nie są już naprawiane przez TC-NER, a nagromadzenie mutacji prowadzi do śmierci komórki, co może przyczynić się do objawów zespołu Cockayne ’ a.
Xeroderma pigmentosumedytuj
Xeroderma pigmentosum (XP) jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem, wpływającym na około jeden na milion w Stanach Zjednoczonych i autochtonicznych populacjach Europy, ale z wyższym wskaźnikiem zachorowalności w Japonii, Afryce Północnej i na Bliskim Wschodzie. W latach 1874-1982 opublikowano 830 spraw. Zaburzenie prezentuje się w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie.
Xeroderma pigmentosum głównie wpływa na oczy i skórę. Osoby z XP mają ekstremalną wrażliwość na światło w zakresie ultrafioletowym od jednego do dwóch lat i powodują oparzenia słoneczne, piegi skóry, suchość skóry i pigmentację po ekspozycji. Gdy oko jest wystawione na działanie promieni słonecznych, staje się podrażnione i przekrwione, a rogówka staje się mętna. Około 30% osób dotkniętych chorobą rozwija również zaburzenia neurologiczne, w tym głuchotę, słabą koordynację, obniżone zdolności intelektualne, trudności w połykaniu i mówieniu oraz napady padaczkowe; efekty te z czasem stają się coraz gorsze. Wszystkie dotknięte osoby mają 1000-krotnie większe ryzyko zachorowania na raka skóry: połowa dotkniętej populacji rozwija raka skóry w wieku 10 lat, zwykle w miejscach najbardziej narażonych na działanie promieni słonecznych (np. twarz, głowa lub szyja). Zwiększa się również ryzyko wystąpienia innych nowotworów, takich jak nowotwory mózgu, rak płuc i nowotwory oczu.
istnieje osiem typów XP (XP-a do XP-G), plus Typ wariantu (XP-V), wszystkie podzielone na podstawie przyczyny genetycznej. XP może być spowodowany mutacjami w którymkolwiek z tych genów: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Wszystkie te geny są zaangażowane w ścieżkę naprawy NER, która naprawia uszkodzone DNA. Postać wariantowa, XP-V, jest spowodowana mutacjami w genie POLH, który w przeciwieństwie do reszty nie koduje składników szlaku NER, ale wytwarza polimerazę DNA, która umożliwia dokładną syntezę translesion uszkodzeń DNA wynikających z promieniowania UV; jego mutacja prowadzi do ogólnego wzrostu mutacji zależnej od UV, co ostatecznie powoduje objawy XP.
TrichothiodystrophyEdit
Trichotiodystrofia (TTD) jest rzadką chorobą autosomalną recesywną, której objawy obejmują wiele układów i mogą się znacznie różnić w nasileniu. Częstość występowania TTD szacuje się na 1,2 na milion w Europie Zachodniej. Łagodniejsze przypadki powodują rzadkie i łamliwe włosy, co wynika z braku siarki, pierwiastka będącego częścią białek matrycy, które nadają włosom siłę. Cięższe przypadki powodują opóźniony rozwój, znaczną niepełnosprawność intelektualną i nawracające infekcje; najcięższe przypadki zobaczyć śmierć w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie.
TTD wpływa również na matkę chorego dziecka w czasie ciąży, kiedy może wystąpić wywołane ciążą wysokie ciśnienie krwi i rozwinąć zespół HELLP. Dziecko ma wysokie ryzyko przedwczesnego urodzenia i będzie miało niską wagę urodzeniową. Po urodzeniu, normalny wzrost dziecka jest opóźniony, co powoduje niski wzrost.
inne objawy to łuszcząca się skóra, nieprawidłowości paznokci i paznokci, zmętnienie soczewki oka od urodzenia (wrodzona zaćma), słaba koordynacja i nieprawidłowości oczne i szkieletowe. Połowa osób dotkniętych chorobą doświadcza również nadwrażliwości na światło UV.
TTD jest spowodowane mutacjami w jednym z trzech genów, ERCC2, ERCC3 lub GTF2H5, z których dwa pierwsze są również związane z xeroderma pigmentosum. Jednak pacjenci z TTD nie wykazują większego ryzyka rozwoju raka skóry, w przeciwieństwie do pacjentów z XP. Trzy geny związane z TTD kodują XPB, XPD i p8/ttda kompleksu ogólnego czynnika transkrypcyjnego IIH (TFIIH), który bierze udział w transkrypcji i naprawie uszkodzeń DNA. Mutacje w jednym z tych genów powodują zmniejszenie transkrypcji genów, które mogą być zaangażowane w rozwój (w tym rozwój łożyska), a tym samym mogą wyjaśniać opóźnienie w zdolnościach intelektualnych, w niektórych przypadkach; mutacje te prowadzą również do zmniejszenia naprawy DNA, powodując nadwrażliwość na światło.
istnieje również forma TTD bez nadwrażliwości na światło, chociaż jej mechanizm jest niejasny. Gen MPLKIP jest związany z tą formą TTD, chociaż stanowi tylko 20% wszystkich znanych przypadków nieczułej formy TTD, a funkcja jego produktu genowego jest również niejasna. Mutacje w genie TTDN1 wyjaśniają kolejne 10% nieczułego TTD. Funkcja genowego produktu TTDN1 jest nieznana, ale narządy płciowe osób z tą formą TTD często nie wytwarzają hormonów, stanu znanego jako hipogonadyzm.