PMC

Diskussion

Tacrolimus allograft nefrotoksicitet er bredt anerkendt, men så vidt vi ved, har kun en undersøgelse forsøgt at estimere dens forekomst hos nyretransplantatmodtagere (6). Undersøgelsen baserede diagnosen nefrotoksicitet på patientens kliniske forløb og graftbiopsi, men de faktiske anvendte kriterier blev ikke udtrykkeligt angivet. Det blev fundet, at nyretoksicitet var afhængig af doseringsregimen og tidligere klinisk erfaring med lægemidlet. Denne undersøgelse registrerede således en 44% forekomst af nefrotoksicitet, når tacrolimus blev administreret i en dosis på 0, 3 mg/kg/D. derefter blev der med yderligere erfaring med brugen af tacrolimus observeret en reduktion i forekomsten til 20, 5% (6).

i denne undersøgelse har vi observeret en forekomst på 17% af nefrotoksicitet i nyretransplantationsbiosier. Den faktiske forekomst af nefrotoksicitet er sandsynligvis højere, da tacrolimus dosisreduktion til tider udføres uden biopsi. Den indledende vedligeholdelsesdosis af tacrolimus hos vores patienter var 0,15 mg / kg to gange dagligt. Den ultimative vedligeholdelsesdosis, som blev finjusteret ved serielle bestemmelser af plasma-eller helblodniveauer af tacrolimus, varierede hos forskellige patienter. Det er vigtigt at understrege, at forekomsten af nefrotoksicitet rapporteret her henviser til brugen af tacrolimus som et primært immunsuppressivt middel efter nyretransplantation. Hos patienter, der får intravenøs tacrolimus som “redningsbehandling” for refraktær nyre-eller leverallotransplantatafstødning, ses initial nefrotoksicitet hos næsten alle patienter (19-21). Definitionen af nefrotoksicitet anvendt i denne undersøgelse krævede et fald i kreatinin som reaktion på reduktion i vedligeholdelsesdosis af tacrolimus. Derfor blev der kun identificeret reversible episoder med tacrolimus nefrotoksicitet. Andre efterforskere har beskrevet patienter med tilsyneladende vedvarende nefrotoksicitet (6, 10). Det er imidlertid ikke altid klart, om de klinisk ikke-responsive tilfælde opretholdt yderligere bivirkninger såsom dehydrering, akut tubulær nekrose, lægemiddelreaktioner eller transplantation glomerulopati for at forklare den vedvarende graftdysfunktion. Progressiv lægemiddelinduceret nyresvigt kan forekomme hos patienter, der får kontinuerlig tacrolimus-immunsuppression, da de nefrotoksiske og antirejektionsvirkninger af dette lægemiddel er mekanistisk relaterede (22). Imidlertid, anerkendelse og sondring af sådan snigende udviklende toksicitet fra kronisk afstødning er vanskelig af kliniske grunde. Kronisk tacrolimus nefrotoksicitet kunne undersøges bedre hos levertransplantatmodtagere uden den forvirrende indflydelse af kronisk afstødning. Imidlertid er disse patienter disponeret for nedsat nyrefunktion forårsaget af sepsis, hypotension, hepato-renal syndrom og glomerulopati forbundet med leversygdom, som alle skal skelnes fra tacrolimus nefrotoksicitet. Undersøgelser af kronisk tacrolimus-toksicitet hos hjerte-og lungetransplantationsmodtagere bør ligeledes kontrollere for stigninger i serumkreatinin på grund af nefrotoksiske antibiotika og kongestiv hjertesvigt, der eksisterede på transplantationstidspunktet eller udvikles efterfølgende.

Nefrotoksicitetsepisoder var forbundet med forhøjet plasma-eller fuldblod i tacrolimusniveauer hos 18/22 patienter. I andre undersøgelser er der observeret god sammenhæng mellem blod tacrolimusniveauer og graftdysfunktion af nogle forfattere (23, 24), men ikke af andre (11, 25). Den procentvise dosisreduktion, der var nødvendig for at genoprette allotransplantatfunktionen, varierede, hvilket afspejlede den kendte variabilitet af tacrolimus farmakokinetik hos individuelle patienter (26). Lægemiddelinteraktioner syntes yderligere at ændre dispositionen af tacrolimus i tre tilfælde. Således modtog sag 8, som krævede den største dosisreduktion (89%), et lægemiddel, der vides at konkurrere med tacrolimus om metabolisme af det hepatiske mikrosmale cytokrom P450-system (27). Denne patient krævede en så drastisk reduktion i dosis og viste en forsinkelsesperiode på 14 d, før reversering af nefrotoksicitet kunne observeres klinisk. Et andet lægemiddel, biotransformeret af levermikrosomerne (28), blev anvendt til patient # 10, som krævede en dosisreduktion på 66% i tacrolimus. Der blev registreret et ekstremt højt niveau af tacrolimus i fuldblod (50, 5 ng/ml) i case 5, som fik clarithromycin, et makrolidantibiotikum strukturelt relateret til både erythromycin og tacrolimus. Interaktioner mellem clarithromycin og tacrolimus er ikke tidligere blevet observeret efter vores bedste viden, men erythromycin er kendt for at hæmme metabolismen af tacrolimus konkurrencedygtigt af cytochrom P-450-systemet. Vi har tidligere rapporteret en nyretransplantationsmodtager, hvor plasma-Tacrolimusniveauet steg fra 1, 3 til 8, 5 ng/ml inden for 4 d efter start af erythromycin (29).

den rapporterede forekomst af hyperkalæmi hos Tacrolimusbehandlede nyretransplanterede patienter varierer fra 27 Til 67% (6, 10, 19, 30-32). Dens specifikke forekomst hos patienter med nefrotoksicitet er ikke nævnt i disse undersøgelser. I den aktuelle undersøgelse forekom en eller flere værdier af forhøjet serumkalium i 9/22 (41 %) tilfælde med nedsat nyrefunktion. Hyperkalæmi som et isoleret fund uden andre tegn på nedsat nyrefunktion er blevet beskrevet hos 9% af patienterne (31). Mekanismerne, der er ansvarlige for hyperkalæmi, forstås ikke godt, men en virkning af tacrolimus på mineralocorticoid sekretion og ændret mineralocorticoid aktivitet ved nyretubuli er blevet foreslået. Klinisk reagerer hyperkalæmi induceret af Tacrolimus normalt let på diætbegrænsning, kaliumbindende harpikser og fludrocortison.

ændret glukosemetabolisme er en anden anerkendt toksicitet af Tacrolimus. Ændringer i den perifere følsomhed over for insulin og / eller respons fra øceller til blodglukose fører til hyperglykæmi hos 25-35% af de transplanterede forsøgspersoner (24, 30). Diabetes mellitus efter transplantation defineret som vedvarende højt blodsukker med en unormal glukosetolerancetest ses hos 4-22% af patienterne (2, 30, 33, 34). Evaluering af denne bivirkning var vanskelig i 11 af vores tilfælde med kendt insulinafhængig diabetes mellitus, da disse forsøgspersoner per definition var hyperglykæmiske, allerede før de fik Tacrolimus. I betragtning af kun patienter, der blev transplanteret for andre sygdomme end diabetes, havde 4/11 patienter med Tacrolimus nefrotoksicitet hyperglykæmi defineret som blodsukker Over 7, 7 mmol/l (140 mg/dl) ved mindst tre lejligheder (35). Intravenøs methylprednisolon var blevet administreret empirisk til en patient, mens resultatet af en allotransplantatnålbiopsi var afventende. De resterende 3 patienter fik stabile vedligeholdelsesdoser af steroider, og hyperglykæmi var sandsynligvis en manifestation af Tacrolimus-toksicitet.

sammenfattende har denne undersøgelse vist, at reversibel Tacrolimus nefrotoksicitet tegner sig for 17% af renal allograft dysfunktionsepisoder undersøgt ved nålbiopsi. Diagnosen af Tacrolimus nefrotoksicitet var baseret på strenge kriterier, nemlig en stigning i serumkreatinin, der kræver biopsi, fravær af histopatologiske ændringer af akut afstødning og klinisk respons på reduktion i dosis af Tacrolimus. Det blev bemærket, at Tacrolimus toksicitet kunne forekomme både tidligt og sent efter transplantation. Plasma-eller fuldblodstakrolimusniveauer var typisk høje på tidspunktet for den kliniske diagnose, og det maksimale Tacrolimusniveau gik forud for toppen i serumkreatinin. En reduktion i dosis førte til en forbedret serumkreatinin inden for 1-14 d. Hyperkalæmi og hyperglykæmi blev noteret i flere tilfælde under episoderne af nefrotoksicitet.