Podophyllin Kontor terapi mod condyloma bør opgives / seksuelt overførte infektioner

Podophyllotoksin

Podophyllotoksin er den aktive antivart ingrediens i Podophyllum; den farmakologiske virkning er at blokere mikrotubuli samling af det mitotiske apparat ved binding til tubulin.5,6,9

lav klinisk toksicitet

i modsætning til podophyllin er topisk anvendelse af 0,15% -0,5% podophyllotoksinpræparater meget sikre til klinisk brug. Hos patienter” drenching ” ekstremt store condylomata plaketter med for store mængder af 0.5% podophyllotoksinopløsning, svarende til 0,11 mg/kg som en enkelt dosis og 0,64 mg/kg som en kumulativ dosis, efterfølgende serumniveauer i området 1-17 ng/ml podophyllotoksin er blevet målt. Sådanne mængder er langt under niveauer af klinisk signifikans10; kræftpatienter, der får daglige intravenøse injektioner af 0,5–10 mg/kg podophyllotoksin, har ikke udviklet nogen skade ud over forbigående knoglemarvsdepression.25 Von Krogh10 beregnet, at selv hvis en 100% podophyllotoksinabsorption i teorien blev opnået ved utilsigtet oral indtagelse, ville op til 7 ml som en enkelt dosis være under et niveau af akut toksicitet.25

der kræves ingen afvaskning mellem applikationer6,9; lokale bivirkninger fra topisk brug af podophyllotoksin er forudsigelige og normalt milde til moderate.6,9,26 erosioner forbundet med vellykket kondylomnekrose er lavvandede og heles inden for få dage. Alvorlige reaktioner såsom smerter, der kræver seponering af behandlingen, er sjældne.

høj klinisk effekt

først testet som en 0,5% ethanolopløsning hos uomskårne mænd,6,9 det så ud til, at podophyllotoksinterapicykler (kurser) til selvbehandling var mulige som to gange daglig anvendelse i 3 dage efterfulgt af 4-7 dages hvile. Methyl-rosanilin tilsat til afsmag løsningen optimeret overholdelse ved at muliggøre visualisering af behandlede vorter. Efter et enkelt kursus blev 70% af præputial sac vorter og 49% af alle penis vorter udryddet. Når et andet behandlingsforløb blev ordineret, blev 82% af tilfældene helbredt ved 3 måneders opfølgning. I efterfølgende europæiske nøgleundersøgelser har 9,26-30 kumulative langsigtede (3-4 måneders opfølgning) resultater efter podophyllotoksin hjemme terapi konsekvent været mere effektive end podophyllin Kontor terapi (p <0,05–0,001; tabel 1). Den aktuelt licenserede 0,5% podophyllotoksinopløsning, der indeholder patentblå som farveindikator, er praktisk til penisvorter; forhuden trækkes tilbage, og opløsningen påføres hver vorte ved hjælp af en specielt designet plastapplikator eller vatpinde.

med undtagelse af et par tidlige amerikanske baserede undersøgelser31,32 når overholdelsesproblemer kunne have eksisteret på grund af brug af en farveløs podophyllotoksinopløsning, velkontrollerede undersøgelser af cyklisk brug af 3 dages kurser af en 0.5% podophyllotoksin-plettet opløsning hos kvinder har også vist gode terapeutiske virkninger mod vulvalvorter, hvor clearance er i intervallet 50% -77%.26,33,34 i de senere år er compliance-aspektet af podophyllotoksinbehandling blevet forbedret gennem udvikling af en hvidfarvet 0,15% creme, der skal gnides i vulval og anal vorteområder af patientens pegefinger, efter læge guidede kontoroplysninger om deres placering og ved selvinspektion gennem et håndholdt spejl. Randomiserede prospektive undersøgelser (tabel 1) viser, at 0.15% creme er generelt lige så effektiv som den 0,5% plettet opløsning. 26, at alle originale vorter forsvandt hos 78% af patienterne, der fik cremen versus hos 58% af podophyllinbehandlede patienter (p<0,01), og at den langsigtede hærdningshastighed var meget overlegen til fordel for cremen versus den for 25% podophyllin (59% versus 46%; p<0,001). Omkostningsberegninger viser, at selv om podophyllin er billigt at producere, er det mindre omkostningseffektivt sammenlignet med podophyllotoksin hjemme terapi.26

regulatoriske aspekter og eksperimentelle sikkerhedsevalueringer

de licenserede 0,15–0,5% podophyllotoksinprodukter er blevet vurderet med hensyn til kemi, farmakologi og toksikologi. De eksperimentelle toksikologiske data, offentliggjort mere detaljeret andetsteds, 24 er kort samlet i den aktuelle undersøgelse.

toksicitetsstudier

Oral biotilgængelighed hos hunde efter høje doser (1.0 mg / kg) er op til 63% sammenlignet med intravenøs administration, maksimale plasmaniveauer forekommer efter 1-8 timer efterfulgt af et kraftigt fald og med kun spormængder, der kan påvises efter 24 timer. Kun doser på 1, 0 mg/kg forårsager påviselige CNS-niveauer efter 2-8 timer. Hos mus forekommer både nyre-og galdeudskillelse; efter 24 timer ryddes alle organer og kropsvæsker med undtagelse af leveren, tarmene og urinen. Hos gravide mus kan podophyllotoksin nå højere koncentrationer i føtal end i moderorganer, såsom knoglemarv, milt, thymus, lymfekirtler og tandpulp/dentinkanten.

carcinogenicitet og genotoksicitet

rotter og mus, der modtager op til 0,3 mg/kg/dag podophyllotoksin i kosten i henholdsvis 104 og 80 uger, har ikke vist nogen tegn på en onkogen virkning. I Salmonella typhimurium inducerede podophyllin op til 13,6 gange stigning i revertantal, mens eksponering for podophyllotoksin blot resulterede i en 1,5–1.6 gange stigning tilskrives chance uden dosisrelation.

PHA-stimulerede humane lymfocytkulturer udsat for podophyllotoksin i 25 timer viste ingen klastogen virkning. Der er ikke påvist mutagent potentiale i ovarie-og lymfomcellekulturer, og der er ikke påvist nogen enkeltstrenget DNA-brud i humane cellekulturer.

lokalt sensibiliseringspotentiale

i marsvinmaksimeringstesten forårsagede 0,1% og 0,5% podophyllotoksinpræparater toksiske reaktioner forbundet med kutan nekrose, men udviste ingen immunologiske sensibiliserende egenskaber.35

Reproduktionstoksicitet

Podophyllotoksin er ikke teratogent for rotter eller kaniner. Drægtige rotter og deres afkom blev fulgt efter oral administration af 0,4, 1,0 eller 2,5 mg/kg/dag podophyllotoksin fra den 15.drægtighedsdag til den 21. dag efter fødslen. Der var ingen indflydelse på fertilitet, drægtighed, parring, Kuldstørrelse, embryonal eller føtal udvikling eller perinatal og postnatal adfærd. En negativ påvirkning blev observeret hos afkom udsat for den højeste dosis (2.5 mg/kg) vedrørende overlevelsesrate samt forsinket udvikling og vægtøgning hos overlevende. Hos eksponerede dyr var der ingen indflydelse på antallet af misdannelser, fødselsvægt, adfærd eller på fertilitet eller parring hos podophyllotoksineksponerede mødre eller hos deres første/anden generation af afkom.

selvom reproduktionstoksicitetsundersøgelser hos dyr ikke har vist teratogenicitet, og halveringstiden ser ud til at være kort, og systemisk eliminering forekommer inden for få dage, mener vi stadig, at podophyllotoksin bør undgås under graviditet, da muligheden ikke kan udelukkes, at lægemidlet kan ophobes i det menneskelige foster. Som en yderligere forholdsregel anbefaler vi også, at undfangelse bør undgås i ugen efter afslutning af podophyllotoksinbehandling.