prævalens af CDKN2A-mutationer hos patienter med kræft i bugspytkirtlen: implikationer for genetisk rådgivning

vores undersøgelse viste,at mønsteret og placeringen af mutationer i CDKN2A ikke ser ud til at afvige signifikant fra det, der ses i melanomfamilier, 25, 26 skønt hyppigheden af mutationer påvist i bugspytkirtelcancer probands (0,6%) er mindre end det, der ses i en populationsbaseret serie af melanompatienter (1,8%). Dette er også væsentligt lavere end hyppigheden på 4% rapporteret hos 120 ikke-valgte italienske bugspytkirtelkræftpatienter, skønt en grundlæggermutation ved G101V kan have forhøjet denne frekvens.27 ud over tidligere beskrevne mutationer, der påvirker P16-proteinkodning, identificerede vi to varianter, der ændrer en aminosyrebase i p14, men ikke p16 (L64L/A120P og V106V/a162t). Førstnævnte er ikke tidligere rapporteret, mens sidstnævnte er rapporteret mindst en gang hos en melanompatient.28

det er vanskeligt at kende betydningen af de varianter, der tilsyneladende påvirker p14ARF alene, bortset fra at begge patienter havde sygdom med ung begyndelse (i alderen 58 og 45 år), mens ingen af dem havde yderligere familiehistorier med kræft i bugspytkirtlen eller melanom. Imidlertid giver deres tilstedeværelse yderligere bevis for spørgsmålet om betydningen af p14ARF i arvelig risiko for kræft i bugspytkirtlen. Tidligere rapporter har antydet, at p14arf-mutationer er vigtige i risikoen for kræft i bugspytkirtlen, som i en rapport, to sletninger i ekson 1b blev identificeret blandt 66 sporadiske patienter med kræft i bugspytkirtlen, men ingen blev fundet blandt 49 familiære melanompatienter.13 GenoMEL-rapporten om CDKN2A-screening i 466 melanomfamilier rapporterede en højere frekvens af mutationer, der påvirker både p16 og p14ARF (49%), snarere end p16 alene (26%) i familier med medlemmer, der er ramt af kræft i bugspytkirtlen.25 en mindre undersøgelse af 23 familier med familiær bugspytkirtelkræft afslørede imidlertid to trunkerende mutationer (begge i familier, der også var påvirket af melanom), der påvirkede p16, men ingen i p14ARF.3 med hensyn til typen af mutation i CDKN2A antyder en tidligere rapport, at splejsningsmutationer var mere almindelige i melanomfamilier,der var ramt af kræft i bugspytkirtlen end hos dem uden (17 mod 5% af mutationerne), 29 den underliggende årsag til, at en person udvikler kræft i bugspytkirtlen snarere end melanom er endnu ikke fuldt ud forstået.

de påviste ekson 1A-mutationer L16R og R24P er kendt for at forekomme i melanomudsatte familier.25 d153spl-mutationen i det sidste nukleotid af ekson 2 er også tidligere rapporteret,25 og påvirker splejsning i både p16 og p14.30 interessant nok havde en af de to identificerede bærere en personlig og familiehistorie af melanom, mens den anden kun havde kræft i bugspytkirtlen. De to frameshift-mutationer (R80fs og V95fs) påvirker sandsynligvis proteinfunktionen væsentligt på grund af effekten på Al kodning nedstrøms for deres placering. De er begge tilsyneladende nye, med den tidligere kodning for et hybrid P16/p14 protein efter frameshift. En af disse patienter rapporterede en familiehistorie med kræft i bugspytkirtlen, men der blev ikke rapporteret noget melanom i nogen af familierne. Endelig er en mutation påvist i 5 ‘ UTR, –34g>T, tidligere rapporteret i melanom kindreds,25 og skaber et for tidligt startsted til oversættelse, hvorved translationen af det native protein reduceres.31 patienten, der bærer denne mutation, rapporterede en familiehistorie med kræft i bugspytkirtlen.

polymorfismen A148T har været inkonsekvent forbundet med melanomrisiko med øget risiko for melanom rapporteret i Polen (eller 2, 53),32 men ikke Frankrig, Tyskland eller Island.20, 21, 24 Det er ikke blevet undersøgt godt i kræft i bugspytkirtlen. Vi opdagede en allelfrekvens på 3,1%, svarende til den for andre null-undersøgelser,20, selvom vi ikke testede en kontrolgruppe. Det er derfor umuligt at drage konklusioner, skønt den lave allelfrekvens antyder, at der højst er en beskeden tilknytning.

CDKN2A er etableret som et forårsagende gen i familiære bugspytkirtelkræftfamilier.3, 33, 34 denne undersøgelse repræsenterer den største undersøgelse af dette gen i en ikke-valgt serie af kræftpatienter i bugspytkirtlen. Som sådan er der flere observationer i denne beskrivende undersøgelse. For det første er der <1% prævalens af kimlinie CDKN2A-mutationer blandt patienter med kræft i bugspytkirtlen. Det er klart, at alle bugspytkirtelcancer-probander ikke bør testes for CDKN2A-mutationer. At have en familiehistorie med melanom eller kræft i bugspytkirtlen eller en personlig historie med melanom øger imidlertid sandsynligheden for at bære en mutation. Disse fund er ikke overraskende i betragtning af den eksisterende viden om CDKN2A-berørte familier, skønt det også er bemærkelsesværdigt, at mutationer kun er fremherskende i et mindretal af disse udvalgte patienter i vores undersøgelse.

begrænsninger i denne undersøgelse inkluderer det samlede lave antal detekterede mutationer, hvilket begrænser effekten af penetransestimater. Vi var heller ikke i stand til direkte at bekræfte mange tilfælde af kræft i bugspytkirtlen eller melanom hos familier—kun 33% af kræft i bugspytkirtlen og 23% af melanom er blevet bekræftet ved selvrapport, medicinske journaler, dødsattest eller patologi. Rygestatus for pårørende var også kun i stand til at blive bestemt ved rapport fra proband i de fleste tilfælde, såvel. Styrker inkluderer størrelsen på undersøgelsen, den ikke-valgte karakter af konstatering af sager blandt bugspytkirtelkræft probands, og tilgængeligheden af elektroniske poster på alle patienter.

vores fund kan være nyttige til at informere genetisk rådgivning ud over andre tilgængelige kilder i litteraturen med risikoestimater for mutationsdetektion for givne scenarier i forskellige kombinationer af personlig og familiehistorie af melanom og kræft i bugspytkirtlen (tabel 3). Vores tal for nogle grupper er meget små, og derfor er estimaterne sandsynligvis upræcise, selvom vi mener, at de tidligere giver manglende information til familier uden for indstillingen af familier, der primært er konstateret for familiært melanom. For eksempel i denne undersøgelse havde patienter, der rapporterer en personlig historie med melanom og kræft i bugspytkirtlen, en 9,1% (2/22) (95% CI 0-22, 1%) Sandsynlighed for at have en mutation i CDKN2A.de to mutationsbærere havde imidlertid også familiehistorier med melanom, mens de 20 patienter med melanom og kræft i bugspytkirtlen uden familiehistorier af begge kræftformer ikke Bar mutationer i CDKN2A. blandt patienter, der rapporterede en personlig og familiehistorie med kræft i bugspytkirtlen, 4. 2% bar mutationer i CDKN2A, hvilket antyder, at familier, der bærer mutationer i dette gen, kun udgør et lille mindretal af familiær kræft i bugspytkirtlen.

vi har ikke endeligt besvaret spørgsmålet om, hvorvidt CDKN2A-mutationsbærere har en yngre alder for begyndelse af kræft i bugspytkirtlen, da vores mutationsbærere var lidt yngre end ikke-bærere (gennemsnit 61,3 mod 65,6 år), og forskellen nåede ikke statistisk signifikans (P=0,40). Mindst en anden undersøgelse fandt heller ingen forskel i alder ved diagnosen.35 Hvis alderen er yngre blandt bærere, er effekten beskeden. Vi begrænsede også vores rapport til ikke-spanske hvide patienter. Det vil være nyttigt i fremtidige undersøgelser at udvide disse analyser til andre populationer for at afgøre, om de estimater, vi har afledt, kan anvendes på patienter af alle racer.

penetransen af kræft i bugspytkirtlen hos cdkn2a—bærere—næsten 60% efter 80 år (95% CI 8-86%) – er højere end tidligere estimater på 15-25% i melanomfamiliestudier.8, 14 Der er flere potentielle forklaringer på denne forskel. En rapporteringsforstyrrelse kunne eksistere (overrapportering i pancreas-slægtninge eller underrapportering i melanom-slægtninge), og vores undersøgelse er begrænset ved at stole på proband-rapport om kræft blandt pårørende. Der kan også simpelthen være variation i vores undersøgelsesprøve sammenlignet med andre, især med hensyn til miljørisici (f.eks. Faktisk blev forskellen i risiko for luftfartsselskaber kun påvist blandt rygere. Det er imidlertid også muligt, at specifikke genetiske forskelle i enten CDKN2A locus eller et modifikatorgen kunne være forbundet med forskelle i penetrans som manifesteret af kræft i bugspytkirtlen. Så vidt vi ved, dette er den første undersøgelse, der rapporterer penetrans, der inkorporerer rygestatus; disse oplysninger er relevante ud fra et genetisk rådgivningssynspunkt, fordi det er en potentielt modificerbar risikofaktor. Da der er et lille antal tilfælde i familier af luftfartsselskaber, kunne der ikke udføres mere dybtgående undersøgelser, såsom om rygestop ændrede risikoen for kræft i bugspytkirtlen. Imidlertid er forskellen mellem stadig rygere kombineret med den høje levetidsrisiko tilstrækkelig efter vores vurdering til at fremme rygestop/undgåelsesanbefalinger blandt CDKN2A-luftfartsselskaber.

offentliggjorte anbefalinger til CDKN2A-screening inkluderer patienter med flere primære melanomer (lut3) eller familier med mindst et melanom og to andre tilfælde af melanom eller kræft i bugspytkirtlen i familien med mutationsdetekteringshastigheder på 20-40% i denne indstilling.36, 37, 38 under disse anbefalinger var to af de syv (29%) familier, der opfylder kriterier, fast besluttet på at bære en mutation i denne undersøgelse, og vi mener, at dette er en rimelig andel for diskriminerende kandidater til genetisk testning. Det skal dog også bemærkes, at størstedelen af mutationer ikke ville være blevet identificeret med denne tilgang. Rollen af klinisk genetisk test for risiko for kræft i bugspytkirtlen er stadig kontroversiel i mangel af dokumenterede screenings-eller forebyggelsesmetoder. Imidlertid er tobaksundgåelse / ophør sandsynligvis berettiget baseret på dens veletablerede indvirkning på risikoen for kræft i bugspytkirtlen,39, 40 ud over de almindeligt anbefalede regelmæssige hudundersøgelser og solundgåelse for at sænke melanomrisikoen.37

konklusioner

Kimlinjemutationer af CDKN2A blandt patienter med kræft i bugspytkirtlen er sjældne. De, der bærer sådanne mutationer, er mere tilbøjelige til at rapportere en personlig eller familiehistorie af melanom og en familiehistorie af kræft i bugspytkirtlen. Sandsynligheden for mutationsdetektion ved personlig og familiehistorie af melanom og kræft i bugspytkirtlen rapporteres til genetisk rådgivning. Alder ved diagnose af kræft i bugspytkirtlen kan være lidt yngre for mutationsbærere, selvom den ikke nåede statistisk signifikans. Penetrans af pancreascancer og melanom blev øget blandt mutationsbærere med skøn over risikoen for pancreascancer på 58% (95% CI 8-86%) efter 80 år og risikoen for melanom på 39% (95% CI 0-80) efter 80 år hos mutationsbærere. Penetrans for luftfartsselskaber var højere blandt stadig rygere. Bærere af kimlinjemutationer i CDKN2A bør derfor undgå tobaksbrug og bør målrettes mod forebyggelses-og screeningsundersøgelser.