Progeroid syndromer
en af hovedårsagerne til progeroid syndromer er genetiske mutationer, som fører til defekter i de cellulære processer, der reparerer DNA. DNA-skadeteorien om aldring foreslår, at aldring er en konsekvens af ophobningen af naturligt forekommende DNA-skader. Den akkumulerede skade kan opstå fra reaktive iltarter (ROS), kemiske reaktioner (f.eks. med interkaleringsmidler), stråling, depurination og deaminering.
mutationer i tre klasser af DNA-reparationsproteiner, Recc proteinlignende helikaser (Reccl), nukleotidudskæringsreparationsproteiner (NER) og nukleare kuvertproteiner LMNA (laminer) er blevet forbundet med følgende progeroid syndromer:
- Bloom syndrom (Bs)
- Bloom syndrom (Bs)
- Rothmund–Thomson syndrom (RTS)
- Cockayne syndrom (CS)
- kseroderma pigmentosum (HP)
- Trichothiodystrofi (TTD))
PSEdit
Reck er en familie af konserverede ATP-afhængige helikaser, der kræves til reparation af DNA og forebyggelse af skadelig rekombination og genomisk ustabilitet. DNA-helikaser er bindinger, der binder til dobbeltstrenget DNA og midlertidigt adskiller dem. Denne afvikling er påkrævet i replikation af genomet under mitose, men i forbindelse med PS er det et nødvendigt trin i reparation af beskadiget DNA. Således opretholder DNA-helikaser integriteten af en celle, og defekter i disse helikaser er knyttet til en øget disposition for kræft og aldrende fænotyper. Således viser personer med Reck-associeret PS en øget risiko for at udvikle kræft, hvilket er forårsaget af genomisk ustabilitet og øgede mutationshastigheder.
der er fem gener, der koder for Recc1-5 hos mennesker, og defekter i RECCL2/VN, RECCL3/BLM og RECCL4 fører til henholdsvis Bloom syndrom (Bs) og Rothmund–Thomson syndrom (RTS). På cellulært niveau udviser celler af berørte individer kromosomale abnormiteter, genomisk ustabilitet og følsomhed over for mutagener.
Varner syndromrediger
Vnner syndrom (VS) er en sjælden autosomal recessiv lidelse. Det har en global forekomst på mindre end 1 ud af 100.000 levende fødsler, selvom forekomsten i Japan og Sardinien er højere, hvor den påvirker henholdsvis 1 ud af 20.000-40.000 og 1 ud af 50.000. Fra 2006 var der cirka 1.300 rapporterede tilfælde af vs på verdensplan. Berørte individer vokser typisk og udvikler sig normalt indtil puberteten, når de ikke oplever den typiske teenagers vækstspurt. Den gennemsnitlige alder af diagnosen er fireogtyve. Den gennemsnitlige og gennemsnitlige dødsalder er henholdsvis 47-48 og 54 år; hovedårsagen til døden er hjerte-kar-sygdom eller kræft.
berørte personer kan udvise væksthæmning, kort statur, for tidlig grånende hår, hårtab, rynker, for tidligt ældede ansigter, næsede næser, hudatrofi (spild væk) med sklerodermi-lignende læsioner, tab af fedtvæv, unormal fedtaflejring, der fører til tynde ben og arme, og alvorlige ulcerationer omkring akillessenen og malleoli. Andre tegn inkluderer ændring i stemme, hvilket gør den svag, hæs eller høj; atrofi af gonader, hvilket fører til nedsat fertilitet; bilaterale grå stær (uklarhed af linsen); for tidlig arteriosklerose (fortykkelse og tab af elasticitet af arterier); calcinose (calciumaflejringer i blodkar); aterosklerose (blokering af blodkar); type 2 diabetes; tab af knoglemasse; telangiectasia; og maligniteter. Faktisk er forekomsten af sjældne kræftformer, såsom meningiomer, øget hos personer med Verner syndrom.
ca.90% af personer med Verner syndrom har nogen af en række mutationer i det eponyme gen, det eneste gen, der i øjeblikket er forbundet med Verner syndrom. Et 1432 aminosyreprotein med et centralt domæne, der ligner medlemmer af Helikaserne. Vrnp er aktiv i afvikling af DNA, et trin, der er nødvendigt i DNA-reparation og DNA-replikation. Da VNP ‘ s funktion afhænger af DNA, er den kun funktionel, når den er lokaliseret til kernen.
mutationer, der forårsager Verner syndrom, forekommer kun i regionerne af genet, der koder for protein og ikke i ikke-kodende regioner. Disse mutationer kan have en række effekter. De kan nedsætte stabiliteten af det transkriberede messenger RNA (mRNA), hvilket øger den hastighed, hvormed de nedbrydes. Med færre mRNA er der færre tilgængelige til at blive oversat til Vrnp-proteinet. Mutationer kan også føre til afkortning (forkortelse) af Vrnp-proteinet, hvilket fører til tab af dets nukleare lokaliseringssignalsekvens, som normalt transporterer det til kernen, hvor det kan interagere med DNA ‘ et. Dette fører til en reduktion i DNA-reparation. Desuden er muterede proteiner mere tilbøjelige til at blive nedbrudt end normalt. Bortset fra at forårsage defekter i DNA-reparation, dens afvigende tilknytning til p53 nedregulerer funktionen af p53, hvilket fører til en reduktion i p53-afhængig apoptose og øger overlevelsen af disse dysfunktionelle celler.
celler af berørte individer har reduceret levetiden i kultur, flere kromosombrud og translokationer og omfattende sletninger. Disse DNA-skader, kromosomafvigelser og mutationer kan igen forårsage flere Rekkuafhængige aldringsfænotyper.
Bloom syndromedit
Bloom syndrom (BS) er en meget sjælden autosomal recessiv lidelse. Forekomsten er ukendt, selvom det vides at være højere hos mennesker med Ashkenasisk jødisk baggrund, der præsenteres i omkring 1 ud af 50.000. Cirka en tredjedel af de personer, der har BS, er af Ashkenasisk jødisk afstamning.
der er ingen beviser fra blooms Syndromregister eller fra den fagfællebedømte medicinske litteratur om, at BS er en progeroid tilstand forbundet med avanceret aldring. Det er dog forbundet med tidlig kræft og diabetes af voksen type og også med vner syndrom, som er et progeroid syndrom, gennem mutation i Recc helicases. Disse foreninger har ført til spekulationer om, at BS kunne være forbundet med aldring. Desværre er den gennemsnitlige levetid for personer med Bloom syndrom 27 år; derfor er der utilstrækkelig information til helt at udelukke muligheden for, at BS er forbundet med nogle funktioner i aldring.
mennesker med BS starter deres liv med en lav vægt og længde, når de bliver født. Selv som voksne, de forbliver typisk under 5 meter høje. Personer med BS er kendetegnet ved lav vægt og højde og unormale ansigtstræk, især et langt, smalt ansigt med en lille underkæbe, en stor næse og fremtrædende ører. De fleste udvikler også lysfølsomhed, hvilket får blodkarrene til at blive udvidet og fører til rødme i huden, normalt præsenteret som et “sommerfuglformet plaster af rødmet hud over næsen og kinderne”.Andre karakteristika ved BS inkluderer indlæringsvanskeligheder, en øget risiko for diabetes, gastroøsofageal refluks (GER) og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). GER kan også føre til tilbagevendende infektioner i øvre luftveje, ører og lunger i barndommen. BS forårsager infertilitet hos mænd og nedsat fertilitet og tidlig overgangsalder hos kvinder. Mennesker med BS har en øget risiko for at udvikle kræft, ofte mere end en type.
BS er forårsaget af mutationer i BLM-genet, som koder for Bloom syndrome-proteinet, en helikase. Disse mutationer kan være frameshift, missense, non-sense eller mutationer af andre slags og vil sandsynligvis forårsage sletninger i genproduktet. Bortset fra helicase-aktivitet, der er fælles for alle helicaser, virker det også for at forhindre upassende homolog rekombination. Under replikation af genomet holdes de to kopier af DNA, kaldet søsterkromatider, sammen gennem en struktur kaldet centromeren. I løbet af denne tid er de homologe (tilsvarende) kopier i tæt fysisk nærhed til hinanden, så de kan ‘krydse’ og udveksle genetisk information, en proces kaldet homolog rekombination. Defekt homolog rekombination kan forårsage mutation og genetisk ustabilitet. En sådan defekt rekombination kan indføre huller og brud i genomet og forstyrre genernes funktion, hvilket muligvis forårsager væksthæmning, aldring og forhøjet risiko for kræft. Det introducerer huller og pauser i genomet og forstyrrer genernes funktion, hvilket ofte forårsager retardation af vækst, aldring og forhøjede risici for kræft. Bloom syndrome-proteinet interagerer med andre proteiner, såsom topoisomerase IIIa og RMI2, og undertrykker illegitime rekombinationshændelser mellem sekvenser, der afviger fra streng homologi, hvilket opretholder genomstabilitet. Personer med BS har en tab af funktionsmutation, hvilket betyder, at den illegitime rekombination ikke længere undertrykkes, hvilket fører til højere mutationsrater (~10-100 gange over det normale, afhængigt af celletype).
ner proteinassocieret PSEdit
reparation af Nukleotidudskæring er en DNA-reparationsmekanisme. Der er tre udskæring reparation veje: nukleotid udskæring reparation (NER), base udskæring reparation (BER), og DNA mismatch reparation (MMR). I NER fjernes den beskadigede DNA-streng, og den ubeskadigede streng holdes som en skabelon til dannelse af en komplementær sekvens med DNA-polymerase. DNA-ligase forbinder strengene sammen for at danne dsDNA. Der er to underveje til NER, som kun adskiller sig i deres mekanisme til genkendelse: global genomisk NER (GG-NER) og transkriptionskoblet NER (TC-ner).
defekter i NER-vejen er blevet knyttet til progeroid syndromer. Der er 28 gener i denne vej. Personer med defekter i disse gener har ofte udviklingsfejl og udviser neurodegeneration. De kan også udvikle CS, TTD og TTD, ofte i kombination med hinanden, som med kombineret kseroderma pigmentosa-Cockayne syndrom (KSP-CS). Varianter af disse sygdomme, såsom DeSanctis–Cacchione syndrom og Cerebro-oculo-facio-skelet (COFS) syndrom, kan også være forårsaget af defekter i NER-vejen. Imidlertid, i modsætning til RECC-associeret PS, ikke alle personer, der er ramt af disse sygdomme, har øget risiko for kræft. Alle disse lidelser kan være forårsaget af mutationer i et enkelt gen, HPD eller i andre gener.
Cockayne syndromedit
Cockayne syndrom (CS) er en sjælden autosomal recessiv PS. Der er tre typer CS, der er kendetegnet ved sværhedsgrad og alder på begyndelsen. Det forekommer med en hastighed på omkring 1 ud af 300.000-500.000 i USA og Europa. Den gennemsnitlige dødsalder er ~12 år, selvom de forskellige former adskiller sig markant. Personer med type i (eller klassisk) form af lidelsen viser normalt først symptomer mellem et og tre år og har levetid på mellem 20 og 40 år. Type II Cockayne syndrom (CSB) er mere alvorligt: symptomer til stede ved fødslen, og enkeltpersoner lever til cirka 6-7 år. Type III har de mildeste symptomer, først præsenterer senere i barndommen, og dødsårsagen er ofte alvorlig forringelse af nervesystemet og luftvejsinfektioner.
personer med CS forekommer for tidligt alderen og udviser alvorlig væksthæmning, der fører til kort statur. De har et lille hoved (mindre end -3 standardafvigelsen), undlader at gå op i vægt og ikke trives. De har også ekstrem kutan lysfølsomhed (følsomhed over for sollys), neuroudviklingsabnormiteter og døvhed og udviser ofte lipoatrofi, atrofisk hud, alvorligt tandfald, sparsomt hår, calciumaflejringer i neuroner, grå stær, sensorineural høretab, pigmentær retinopati og knogleabnormiteter. De har dog ikke en højere risiko for kræft.
Type I og II er kendt for at være forårsaget af mutation af et specifikt gen. CSA er forårsaget af mutationer i det kryds-komplementære Gen 8 (ercc8), som koder for CSA-proteinet. Disse mutationer menes at forårsage alternativ splejsning af præ-mRNA, hvilket fører til et unormalt protein. CSB er forårsaget af mutationer i ERCC6-genet, som koder for Csb-proteinet. CSA og CSB er involveret i transkriptionskoblet NER (TC-NER), som er involveret i reparation af DNA; de allestedsnærværende RNA-polymerase II, hvilket stopper dens fremskridt, hvilket gør det muligt at udføre TC-ner-mekanismen. Den allestedsnærværende RNAP II dissocieres derefter og nedbrydes via proteasomet. Mutationer i ercc8, ERCC6 eller begge gennemsnitlige DNA repareres ikke længere gennem TC-NER, og akkumuleringen af mutationer fører til celledød, hvilket kan bidrage til symptomerne på Cockayne syndrom.
Kseroderma pigmentosumrediger
er en sjælden autosomal recessiv lidelse, der påvirker omkring en million i USA og autoktoniske Europa befolkninger, men med en højere forekomst i Japan, Nordafrika og Mellemøsten. Der har været 830 offentliggjorte sager fra 1874 til 1982. Forstyrrelsen præsenterer i barndommen eller den tidlige barndom.
seroderma pigmentosum påvirker for det meste øjet og huden. Personer med HP har ekstrem følsomhed over for lys i det ultraviolette område, der starter fra et til to år, og forårsager solskoldning, freckling af hud, tør hud og pigmentering efter eksponering. Når øjet udsættes for sollys, bliver det irriteret og blodskudt, og hornhinden bliver overskyet. Omkring 30% af de berørte personer udvikler også neurologiske abnormiteter, herunder døvhed, dårlig koordinering, nedsat intellektuelle evner, sværhedsvanskeligheder og anfald; disse virkninger har tendens til at blive gradvist værre over tid. Alle berørte personer har en 1000 gange højere risiko for at udvikle hudkræft: halvdelen af den berørte befolkning udvikler hudkræft efter 10 år, normalt i områder, der er mest udsat for sollys (f.eks. Risikoen for andre kræftformer såsom hjernetumorer, lungekræft og øjenkræft øges også.
der er otte typer af varianttype, alle kategoriseret baseret på den genetiske årsag. Ddb2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5. Disse gener er alle involveret i ner-reparationsvejen, der reparerer beskadiget DNA. Variantformen er forårsaget af mutationer i POLH-genet, som i modsætning til resten ikke koder for komponenter i NER-vejen, men producerer en DNA-polymerase, der tillader nøjagtig translesionsyntese af DNA-skader som følge af UV-stråling; dens mutation fører til en samlet stigning i UV-afhængig mutation, hvilket i sidste ende forårsager symptomerne på HP.
TrichothiodystrophyEdit
Trichothiodystrofi (TTD) er en sjælden autosomal recessiv sygdom, hvis symptomer spænder over flere systemer og kan variere meget i sværhedsgrad. Forekomsten af TTD anslås til at være 1,2 pr. Mildere tilfælde forårsager sparsomt og skørt hår, hvilket skyldes manglen på svovl, et element, der er en del af matriceproteinerne, der giver håret sin styrke. Mere alvorlige tilfælde forårsager forsinket udvikling, betydelig intellektuel handicap og tilbagevendende infektion; de mest alvorlige tilfælde ser død i barndommen eller den tidlige barndom.
TTD påvirker også moderen til det berørte barn under graviditeten, når hun kan opleve graviditetsinduceret højt blodtryk og udvikle HELLP-syndrom. Barnet har stor risiko for at blive født for tidligt og vil have en lav fødselsvægt. Efter fødslen er barnets normale vækst forsinket, hvilket resulterer i en kort statur.
andre symptomer inkluderer skællende hud, abnormiteter i fingernegle og tånegle, uklarhed af linsen i øjet fra fødslen (medfødt grå stær), dårlig koordinering og okulære og skeletale abnormiteter. Halvdelen af de berørte personer oplever også lysfølsomhed over for UV-lys.
TTD er forårsaget af mutationer i et af tre gener, ERCC2, ERCC3 eller GTF2H5, hvoraf de to første også er forbundet med kseroderma pigmentosum. Patienter med TTD viser dog ikke en højere risiko for at udvikle hudkræft i modsætning til patienter med HTP. De tre gener, der er forbundet med TTD, koder for PPB, P8/TTDA af det generelle transkriptionsfaktor IIH (TFIIH) – kompleks, som er involveret i transkription og reparation af DNA-skader. Mutationer i et af disse gener forårsager reduktion af gentranskription, som kan være involveret i udvikling (inklusive placentaudvikling) og kan således i nogle tilfælde forklare retardering i intellektuelle evner; disse mutationer fører også til reduktion i DNA-reparation, hvilket forårsager lysfølsomhed.
der findes også en form for TTD uden lysfølsomhed, selvom dens mekanisme er uklar. MPLKIP-genet har været forbundet med denne form for TTD, skønt det kun tegner sig for 20% af alle kendte tilfælde af den ikke-lysfølsomme form af TTD, og funktionen af dets genprodukt er også uklar. Mutationer i TTDN1-genet forklarer yderligere 10% af ikke-lysfølsom TTD. Funktionen af genproduktet af TTDN1 er ukendt, men kønsorganerne hos personer med denne form for TTD producerer ofte ingen hormoner, en tilstand kendt som hypogonadisme.