A bedaquilina como potencial agente no tratamento de infecções por Mycobacterium abscessus

no Editor:

Mycobacterium abscessus está a ser cada vez mais reconhecida como um agente patogénico humano significativo, especialmente em doentes com fibrose cística, e a subespécie específica de M. abscessus parece influenciar o resultado clínico . A manifestação pulmonar desta infecção nãouberculosa por micobactérias (NTM) é uma das formas mais difíceis de tratar, levando a uma morbilidade e mortalidade substanciais nesta população . M. as estirpes de abcesso são altamente resistentes à maioria dos medicamentos antibacterianos . O recente desenvolvimento de amikacina lipossómica para inalação em doentes com fibrose quística sugeriu um avanço terapêutico. No entanto, apesar de a conversão de sputum ter sido melhorada num estudo de Fase 2, o ponto final primário (Alteração do valor basal para o dia 84 numa escala semi-quantitativa de crescimento micobacteriano) não foi atingido . Analisámos a concentração inibitória mínima (CMI) de outro novo fármaco promissor anti-tuberculoso, a bedaquilina, utilizando 20 isolados clínicos de M. abcesso. Não foram realizados previamente estudos sistemáticos sobre a distribuição da CIM por M. abcesso.

a bedaquilina é um fármaco diarilquinolina recentemente licenciado para o tratamento de infecções Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistentes. Actua através da inibição da micobacteriana F1F0-ATP sintase e caracteriza-se por uma excelente actividade bactericida intracelular e uma elevada taxa de acumulação . Em estudos anteriores, a bedaquilina demonstrou uma excelente actividade in vitro contra a M. tuberculose, incluindo estirpes multirresistentes . O novo medicamento foi utilizado com sucesso e segurança no tratamento de tuberculose , tanto adulta como pediátrica, multirresistente e extensamente resistente à droga, mesmo durante longos períodos de 18 meses .

tal como para outros NTM, o teste in vitro de susceptibilidade ao fármaco de estirpes M. abscessus que utilizam fármacos convencionais só é recomendado após a ocorrência de falência do tratamento . Apresentamos os resultados in vitro da CMI bedaquilina de 20 estirpes clínicas de M. abscesso isolado no nosso centro entre 2011 e 2016 a partir de doentes com doença pulmonar NTM, incluindo três doentes com fibrose cística. Neste estudo, as estirpes 4/20 (20%) foram classificadas como subespécies de M. abscessus bolletii, enquanto todas as outras pertenciam à subespécie de M. abscessus abscessus. O terceiro. abscessus subespécie, M. abscessus subespécie massiliense não foi identificado entre as nossas estirpes. O MIC foi determinado por um método modificado de diluição do ágar em ágar Middlebrook 7H10, tal como descrito anteriormente . A CIM foi definida como a menor concentração do fármaco que inibiu pelo menos 99% da proporção bacteriana após uma diluição em série duas vezes do fármaco respectivo (MIC99).Os resultados são apresentados na tabela 1. Todas as estirpes de abcesso testadas apresentavam uma CMI para a bedaquilina ≤1 µg * mL−1 e 17/20 (85%) tinham uma CMI ≤0, 5 µg·mL−1. A mediana da CIM para todas as estirpes de M. abscessus foi de 0, 5 µg·mL−1, apenas ligeiramente superior à do M. tuberculosis (0, 4 µg·mL−1) . Para cada uma das três estirpes de abcesso M. isoladas de doentes com fibrose quística, a CIM foi também 0, 5 µg·mL−1. A subespécie de M. abscessus bolletii mostrou uma tendência para valores mais baixos de MIC do que a subespécie de M. abscessus abscessus (teste chi-quadrado: p=0,135). Tanto quanto sabemos, esta é a primeira série de valores de CIM publicados para estirpes clínicas de abscesso de M. testadas contra a bedaquilina. As estirpes únicas testadas por Obregón-Henao et al. Andries et al. os MICs revelaram 1, 0 µg·mL−1 e 0, 25 µg·mL−1, respectivamente, ambos semelhantes aos nossos. O limite máximo do Comité Europeu dos testes de susceptibilidade antimicrobiana para a tuberculose é 0.25 µg·mL−1, assim 3/20 cepas (15%) tinham um MICROFONE igual ou inferior a esse ponto de ruptura, e a maioria das estirpes (17/20, 85%) apresentou um MIC abaixo ou apenas ligeiramente superior (≤0,5 µg·mL−1).

Tendo em mente que apenas poucas opções de tratamento para a M. infecções por abcesso estão disponíveis, A bedaquilina pode ser uma alternativa eficaz na terapêutica multidroga de segunda linha desta doença micobacteriana. Nas doses orais padrão, a bedaquilina manteve uma concentração plasmática média de 0, 6 mg·L−1 , como demonstrado nos estudos farmacocinéticos iniciais, e foi extensivamente distribuída aos tecidos, incluindo os pulmões . A bedaquilina reduziu significativamente a carga bacteriana nos pulmões após 4 dias de tratamento , pelo menos num modelo de ratinho infectado pelo M. abscesso, mas, em contraste, Lerat et al. relatou em 2014 que a bedaquilina não mostrou quase nenhuma atividade em seus ratos nus. Philley et al. relatou que quando bedaquiline foi usado como terapia de resgate em um estudo de quatro pacientes com M. abscessus doença, houve melhora clínica em todos os casos, em 3 meses de tratamento, uma redução sustentada da carga bacteriana no escarro na metade de todos os pacientes, e sem efeitos colaterais graves. No entanto, após 6 meses de observação, apenas um doente mostrou ainda melhoria dos sintomas clínicos. No estudo relatado por Philley et al. , as mesmas doses de bedaquilina recomendadas para M. foi utilizada tuberculose. Devido à elevada taxa de acumulação intracelular do medicamento lipofílico bedaquilina, é provável que, mesmo com uma CIM ligeiramente superior em comparação com a M. tuberculosis, o medicamento seja eficaz contra as estirpes de M. abscesso sem aumentar as doses do medicamento. Os ensaios iniciais de actividade bactericida podem ser úteis para demonstrar selectivamente a actividade in vivo da bedaquilina sem outros fármacos combinados de base.

considerando o aumento da incidência de M. abscessus infecções em todo o mundo, bem como o freqüente multidroga resistência, com a subsequente falha do tratamento, bedaquiline poderia ser uma alternativa em regimes de tratamento da tuberculose grave ou recidivante da doença, potencialmente incluindo pacientes com subjacente a fibrose cística. No nosso estudo foram incluídos apenas três doentes com fibrose quística subjacente, pelo que são necessários ensaios clínicos envolvendo doentes com fibrose quística para confirmar este potencial uso.