Amifampridine

Identificação

Nome Amifampridine de Adesão Número DB11640 Descrição

Amifampridine, ou 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), é um composto de amónio quaternário de que os blocos de pré-sinápticos os canais de potássio, e, posteriormente, prolonga o potencial de ação e aumenta a pré-sináptica de cálcio em concentrações de 1. Foi descoberto pela primeira vez na Escócia na década de 1970 e sua eficácia clínica para doenças neuromusculares, incluindo a síndrome miastênica de Lambert–Eaton (LEMS), foi investigada na década de 1980 5. O fosfato de amifampridina é um sal mais estável que serve como ingrediente ativo do Firdapse aprovado pela EMA, que anteriormente era comercializado como Zenas. É actualmente utilizado como tratamento sintomático de primeira linha para o HEMS em doentes adultos e é idealmente administrado como comprimidos orais em doses divididas, três ou quatro vezes por dia. O Firdapse (amifampridina) foi formalmente aprovado pela FDA norte-americana para o tratamento de adultos com HEMS, em novembro de 2018 6.

LEMS é uma doença auto-imune rara da junção neuromuscular que é caracterizada por fraqueza muscular proximal, reflexos tendinosos deprimidos, e potenciação pós-titânica, além da disfunção autonómica 1. Cerca de 50-60% dos pacientes desenvolvem HEMS mais rapidamente progressivos e câncer de pulmão de pequenas células, o que influencia o prognóstico 1. Os doentes com HEMS desenvolvem anticorpos séricos contra os canais de cálcio pré-sinápticos revestidos por Voltagem Tipo P/Q, levando à diminuição dos níveis de cálcio pré-sináptico e à redução da libertação de quantal de acetilcolina, que é principalmente responsável por causar sintomas de HEMS 1. A redução da libertação de acetilcolina na junção neuromuscular leva à diminuição da frequência de potenciais endplatos miniatura de amplitude normal, e níveis insuficientes de acetilcolina para a ativação de fibras musculares pós-sinápticas após um único impulso nervoso 1. Isto conduz à redução do potencial de Acção muscular composto (CMAP) 1. O tratamento para o HEMS inclui imunoterapia, como imunossupressão convencional ou Imunoglobulinas intravenosas, no entanto, tais tratamentos são recomendados em doentes em que o tratamento sintomático não seria suficiente 1. A amifampridina é a opção de tratamento não-imune para as HEMS.

nos ensaios clínicos de fase III em doentes adultos com HEMS, o tratamento com amifampridina melhorou significativamente os sintomas de HEMS comparativamente ao placebo com boa tolerância 2. Foi demonstrado, em estudos clínicos envolvendo voluntários saudáveis, que a farmacocinética e a exposição sistémica à amifampridina são afectadas pelas diferenças genéticas das enzimas N-acetil-transferase (NAT) (fenótipo do acetilador) e do genótipo NAT2, que estão sujeitas a variação genética 8. Os acetiladores lentos apresentavam maior risco de ocorrência de reacções adversas associadas ao fármaco, tais como parestesias, náuseas e cefaleias 8.

Tipo de Molécula Pequena Grupos Aprovado Experimentais Estrutura

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Peso Médio: 109.132
Monoisotopic: 109.063997237 Fórmula Química C5H7N3 Sinônimos

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridine
• 3,4-Piridinadiamina
• 4,5-Diaminopyridine
• Amifampridine
• DAP

Externo IDs

• NSC-521760

Farmacologia

Indicação

Amifampridine é indicado para o tratamento sintomático de Lambert-Eaton myasthenic síndrome (PROBLEMAS) em adults8 e em pacientes com idade de 6 a menos de 17 anos de idade.10,7 no Entanto, é importante notar que, na hora atual, apenas o Firdapse marca de amifampridine é indicado para o tratamento de PROBLEMAS na adults8 e o Ruzurgi marca de amifampridine é indicado para o tratamento de PROBLEMAS em pacientes com idade de 6 a menos de 17 anos.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

Farmacodinâmica

Administração de amifampridine para pacientes com LES em ensaios clínicos resultaram na melhoria do composto muscular potencial de ação (CMAP), função muscular e o quantitativo de miastenia gravis (QMG) pontuação 1. Foi notificado um caso de Ligeiro prolongamento do intervalo QTc em doentes do sexo masculino com HEMS e doença de Hashimoto da eutiroideia tratados com 90 mg de amifampridina em associação com 100 mg de azatioprina 1. In vitro, demonstrou-se que a amifampridina modula a condução cardíaca e induz contracções fasicas em diferentes artérias de várias espécies 1. Além disso, estimulou a libertação de dopamina e noradrenalina evocadas pelo potássio em fatias hipocampos de rato e o aumento da libertação de acetilcolina no cérebro 1. Pode também potenciar a transmissão neuromuscular adrenérgica e colinérgica no tracto gastrintestinal 1. Num único estudo farmacocinético, não se observou qualquer efeito do fosfato de amifampridina na repolarização cardíaca, conforme avaliado utilizando o intervalo QTc 8. Não houve alterações na frequência cardíaca, condução auriculoventricular ou despolarização cardíaca, tal como medido pela frequência cardíaca, durações do intervalo PR e QRS 8.

mecanismo de Acção

a amifampridina é um tratamento sintomático que aumenta as concentrações de acetilcolina na junção neuromuscular. Bloqueia selectivamente os canais de potássio pré-sinápticos de alta voltagem, prolongando assim a despolarização da membrana celular e o potencial de acção, e aumentando o transporte de cálcio para as terminações nervosas. O aumento do cálcio intracelular aumenta a exocitose das vesículas contendo acetilcolina e aumenta a transmissão de impulsos nas sinapses Central, autónoma e neuromuscular 1,8. A amifampridina melhora a força muscular e amplitudes potenciais de Acção muscular (CMAP) em repouso, com uma diferença média ponderada global de 1, 69 mV 8.

Absorção

por via Oral-administrado amifampridine é rapidamente absorvida em seres humanos para alcançar o pico das concentrações plasmáticas dentro de 0,6 para 1,3 8 horas. Uma dose oral única de 20 mg de amifampridina em indivíduos em jejum resultou em concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) entre 16 e 137 ng/mL 8. A biodisponibilidade é de aproximadamente 93-100% com base nas recuperações de amifampridina não metabolizada e de um metabolito principal da amifampridina 3-N-acetilada na urina 8. O consumo de alimentos diminui a absorção e a exposição da amifampridina com uma diminuição do tempo necessário para atingir as concentrações máximas (Tmax) 3. Estima-se que o consumo de alimentos reduz a Cmáx, em média, em ~44% e reduz a AUC em ~20%. baseado em rácios da média geométrica 8.

a exposição sistémica à amifampridina é afectada pela actividade metabólica global das enzimas NAT e do genótipo 4 do NAT2. As enzimas NAT são altamente polimórficas que resultam em fenótipos variáveis de acetilador lento (SA) e de acetilador rápido (RA). Os acetiladores lentos são mais propensos ao aumento da exposição sistémica à amifampridina, e podem requerer doses mais elevadas para eficácia terapêutica 4.8.

Volume de distribuição

em ratos, a amifampridina administrada por via oral foi extensamente absorvida no tracto gastrointestinal e amplamente distribuída. As concentrações do fármaco foram mais elevadas nos órgãos de excreção, incluindo fígado, rim e tracto gastrointestinal, e em alguns tecidos da função glandular, tais como lacrimal, salivar, mucosa, hipófise e glândulas tiroideias 8. As concentrações nos tecidos são geralmente semelhantes ou superiores às concentrações plasmáticas 8.

ligação às proteínas

não existem dados humanos sobre a ligação às proteínas séricas da amifampridina 1.

metabolismo

a amifampridina 3-n-acetilada é o principal metabolito, com base em estudos in vivo e in vitro em seres humanos 8.

sobrevoar os produtos abaixo para os parceiros de reacção

• amifampridina
  • 3-n-acetilamifampridina

via de eliminação

após administração oral, mais de 93% da amifampridina total é eliminada por via renal em 24 horas 3. Cerca de 19% da dose total excretada por via renal está sob a forma de fármaco original e cerca de 74-81, 7% da dose está sob a forma de metabolito 8.

semi-vida

a semi-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 2, 5 horas para a amifampridina e de 4 horas para 3-n-acetilamifampridina 8.

a depuração

a depuração global da amifampridina é tanto metabólica como renal; é maioritariamente depurada do plasma por metabolização pela N-acetilação 8.

efeitos adversos

Toxicidade

aproximada oral DL50 foi >25mg/kg em ratos e 100 mg/kg em ratos. A DL50 intravenosa aproximada foi de 25 mg/kg em ratos e ratinhos 9. A DL50 Peritoneal e subcutânea em ratinhos foi de 20 mg/kg e 35 mg/kg, respectivamente 1. A experiência clínica com sobredosagem com amifampridina é limitada. As manifestações de sobredosagem aguda do fármaco podem incluir dor abdominal e devem ser respondidas com interrupção do tratamento e início dos cuidados de suporte com monitorização cuidadosa dos sinais virais. Não se conhece um antídoto específico para a amifampridina 8.In vitro, a amifampridina não demonstrou potencial carcinogénico ou genotóxico clinicamente relevante. No entanto, num estudo de 2 anos no rato, a amifampridina causou pequenos, mas estatisticamente significativos, aumentos relacionados com a dose na incidência de Schwannomas em ambos os sexos e de carcinomas do endométrio em mulheres 8. Com doses superiores à dose diária recomendada para o ser humano, a amifampridina causou um aumento relacionado com a dose na percentagem de ratos fêmeas grávidas com nados-mortos 8. Foram observados efeitos no sistema nervoso central e autónomo, aumento do peso do fígado e dos rins e efeitos cardíacos (bloqueio auriculoventricular de segundo grau) num estudo de toxicidade de dose repetida em ratos e cães 8.

organismos afectados não disponíveis vias Não disponíveis efeitos Farmacogenómicos / Rams Não disponíveis

interacções

Interacções medicamentosas

• Aprovado
• Vet aprovado
• Nutracêuticos
• Ilícito
• Retirado
• Experimentais
• Experimentais
• Todas as Drogas

Interações	Interação
Integrar droga-droga interacções no seu software
Acebutolol	O risco ou a gravidade de prolongamento QTc pode ser aumentada quando o Acebutolol é combinado com Amifampridine.
Acrivastina	o risco ou gravidade do prolongamento QTc pode ser aumentado quando a Acrivastina é combinada com amifampridina.
adenosina	o risco ou gravidade do prolongamento do QTc pode ser aumentado quando a adenosina é combinada com amifampridina.
Ajmalina	o risco ou gravidade do prolongamento do intervalo QTc pode ser aumentado quando a Ajmalina é combinada com amifampridina.
Alfuzosina	o risco ou gravidade do prolongamento QTc pode ser aumentado quando a Alfuzosina é combinada com amifampridina.
Alimemazina	o risco ou gravidade do prolongamento do intervalo QTc pode ser aumentado quando Alimemazina é combinada com amifampridina.
Amantadina	o risco ou a gravidade do prolongamento do intervalo QTc podem ser aumentados quando a amantadina é combinada com amifampridina.
Ambenónio	o risco ou gravidade dos efeitos adversos pode ser aumentado quando o Ambenónio é associado à amifampridina.
aminofilina	o risco ou a gravidade da convulsões podem aumentar quando a aminofilina é combinada com amifampridina.
amiodarona	o risco ou gravidade do prolongamento QTc pode ser aumentado quando a amifampridina é combinada com a amiodarona.

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aprenda mais

interacções alimentares

• tome com ou sem alimentos.

produtos

Ingredientes do Produto

Internacional/Outras Marcas Firdapse / Zenas Nome da Marca de Produtos de Prescrição

Nome	Dosagem	Força	Rota	Rotuladora	Marketing	Marketing Fim	Região	Imagem
Firdapse	Tablet	10 mg/1	Oral	Catalisador Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	Não aplicável	EUA
Firdapse	Tablet	10 mg	Oral	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Não aplicável	Canadá
Firdapse	Tablet	10 mg	Oral	Sérvio Sa	2020-12-20	Não aplicável	EU
Ruzurgi	Tablet	10 mg	Oral	Medunik Canadá	2020-09-24	Não aplicável	Canadá
Ruzurgi	Tablet	10 mg/1	Oral	Jacobus Pharmaceutical Company,Inc	2019-07-02	Não aplicável	EUA

Categorias

ATC Códigos N07XX05 — Amifampridine

• N07XX — Outros sistema nervoso drogas
• N07X — OUTROS SISTEMA NERVOSO DROGAS
• n07 agora — OUTROS SISTEMA NERVOSO DROGAS
• N — SISTEMA NERVOSO

tipos de Droga Química TaxonomyProvided por Classyfire Descrição Este composto pertence à classe de compostos orgânicos conhecidos como aminopyridines e derivados. Trata-se de compostos heterocíclicos orgânicos que contêm um grupo amino fixado a um anel piridina. Reino compostos Orgânicos Classe Super Organoheterocyclic compostos de Classe Pyridines e derivados Sub Classe Aminopyridines e derivados Direta Pai Aminopyridines e derivados Alternativa Pais Heteroaromatic compostos / Azacyclic compostos / aminas Primárias / Organopnictogen compostos / Hidrocarbonetos Substituintes derivados de Amina / Aminopiridina / Aromático heteromonocyclic composto / Azacycle / Heteroaromatic composto / Hidrocarbonetos derivados / nitrogênio Orgânico composto / Organonitrogen composto / Organopnictogen composto / amina Primária Molecular Estrutura Aromática heteromonocyclic compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Ah, SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk Um, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Frasco C, Meisel Um, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, Então Y: Amifampridine fosfato (Firdapse((R))) é eficaz e seguro em fase 3 de testes clínicos em PROBLEMAS. Nervo Muscular. 2016 May; 53 (5):717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Mar 3.
3. Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel a, O’Neill CA: efeitos da ingestão de alimentos na biodisponibilidade relativa do Sal Fosfato de amifampridina em adultos saudáveis. Clin Ther. 2015 Jul 1; 37(7):1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Jun 20.
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: O Estado do Acetilador afecta a farmacocinética e a exposição do fosfato de amifampridina (Firdapse) em maior extensão do que a função Renal. Clin Ther. 2017 Jul; 39(7):1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Jun 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus and Catalyst Continue to Race for Approval of LEMS Drug
6. US FDA
7. FDA NEWS RELEASE: FDA aprova primeiro tratamento para crianças com Lambert-Eaton myasthenic síndrome, uma rara desordem auto-imune
8. FIRDAPSE (amifampridine) RESUMO das CARACTERÍSTICAS DO medicamento (EMA Rótulo)
9. Agência Europeia de Medicamentos (EMA) Relatório de Avaliação para Zenas (INN-amifampridine)
10. RUZURGI (amifampridine) 2019 US FDA Etiqueta

Ligações Externas ChemSpider 5705 BindingDB 50416493 RxNav 2106338 ChEBI 135948 ChEMBL CHEMBL354077 ZINCO ZINC000000164000 PDBe Ligante L89 Taxas Amifampridine AHFS Códigos

• 28:92.00 — encargos Diversos Sistema Nervoso Central, Agentes de

PDB Entradas 5agora FDA etiqueta

Ensaios Clínicos

Ensaios Clínicos

Farmacoeconomia

Fabricantes

Empacotadores

Formas de Dosagem

os Preços Não Disponível Patentes

Número da Patente	Pediátrica Extensão	Aprovado	Expira (estimado)	Região
US10793893	Não	2014-04-07	2034-04-07	NÓS

Propriedades de

Estado Sólido Experimental de Propriedades

Previsto Propriedades

Previsto ADMET Recursos Não Disponíveis

Espectros

Massa Espec (NIST) Não Disponível Espectros

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droga criada em 17 de outubro de 2016 21: 29 / atualizada em 23 de Março de 2021 14: 29