Atrofia Muscular Espinhal

Causas/Herança

o Que causa a atrofia muscular espinhal (SMA)?

SMA é caracterizada pela perda de neurônios motores, células nervosas na medula espinhal. É classificado como uma doença neuronal motora.

quais são as causas genéticas do SMA?

a forma mais comum de SMA (tipos 1-4) é causada por um defeito (mutação) no gene SMN1 no cromossoma 5. (As pessoas têm dois genes SMN1 — um em cada cromossoma 5). Em 94% de todos os casos de SMA, esta mutação envolve uma eliminação num segmento conhecido como exon 7. Esta área está localizada no braço longo do cromossomo 5, na região 5q13.2 (Os cromossomos têm dois “braços”: um curto, identificado pela letra “p”, e um longo, identificado pela letra “q”).

uma mutação no gene SMN1 leva a uma deficiência de uma proteína de neurônios motores chamada SMN, que significa “sobrevivência do neurônio motor”. Como seu nome indica, esta proteína é responsável pela expressão genética necessária para a função normal do neurônio motor.

mais raramente, uma mutação num gene cromossómico X chamado UBE1 causa SMA ligado a X. O gene UBE1 carrega instruções para a enzima 1 ativadora da ubiquitina, que normalmente ajuda a anexar uma etiqueta molecular às proteínas para marcá-las para destruição.Foram encontradas falhas no gene da cadeia pesada 1 (DYNC1H1) do cromossoma 14 citoplásmico, que originou uma outra forma rara de SMA chamada LED-SMA.

o que causa a grande variação na gravidade dos sintomas observada no SMA?

Normalmente, os genes SMN1 produzem uma proteína SMN completa e totalmente funcional. Mas quando o gene SMN1 tem mutações, como no cromossoma 5-relacionado forma de SMA, níveis insuficientes de proteína SMN são produzidos.

um gene vizinho no cromossoma 5, chamado SMN2, também produz proteína SMN. A maioria das proteínas feitas a partir de instruções carregadas por genes SMN2 não é funcional, mas uma pequena porcentagem, em torno de 10 a 15% é funcional.

as pessoas podem ter várias cópias do gene SMN2. Normalmente, o número varia entre zero e oito cópias. No cromossomo 5-relacionado forma de SMA, quanto mais cópias do gene SMN2 uma pessoa tem, mais funcional a proteína SMN está disponível. Como resultado, o curso mais suave da doença é provável que seja. Ter três ou mais cópias do gene SMN2 está associado a uma manifestação menos grave da doença.

o teste genético pode dizer quantos genes SMN2 uma pessoa tem e prevê aproximadamente o curso de SMA que é provável que resulte.

a gravidade da doença também pode depender de modificadores da doença, que não causam a doença, mas podem afetar (modificar) o início e a gravidade, influenciando várias vias biológicas. Os níveis tanto da proteína 3 da plastina como da proteína ZPR1 foram identificados como modificadores da SMA relacionada com a SMN e podem tornar-se alvos terapêuticos. Além disso, o teste destes níveis de proteínas pode ajudar a prever a gravidade da doença, e o conhecimento das atividades dessas proteínas pode lançar uma nova luz sobre os processos de doença.

a informação genética se move de sua forma de armazenamento como DNA para um conjunto de instruções conhecidas como RNA, a partir do qual moléculas de proteína são feitas. A maioria das instruções de RNA do gene SMN1 diz à célula para fazer proteína SMN de comprimento total. A maioria das instruções do gene SMN2 dizem à célula para fazer proteína SMN curta.

Qual é o padrão de herança da SMA?

cromossoma 5-relacionado SMA (tipos 1 a 4) segue um padrão hereditário conhecido como recessivo autossómico. (Os autossomas são os cromossomas numerados-isto é, todos os cromossomas excepto o X e o Y, que determinam o sexo.)

doenças que são recessivas requerem duas falhas genéticas — geralmente uma de cada pai, mas ocasionalmente uma de um pai e uma que ocorre como um feto está sendo formado. Pessoas que têm apenas uma falha genética para uma doença recessiva são consideradas portadores e geralmente não mostram sintomas. Muitas vezes, uma família não tem idéia de que alguns membros são portadores até que uma criança nasce com um transtorno recessivo.

se ambos os pais são portadores da falha do gene do cromossoma 5, o risco de cada gravidez produzir uma criança com a doença é de 25%. Este risco não muda por mais filhos que um casal tenha.

estão disponíveis ensaios genéticos para os portadores da doença, incluindo nascituros, relacionados com o cromossoma 5. Os ensaios genéticos estão a expandir-se e a mudar rapidamente, mas as suas implicações podem ser complexas. É melhor falar com um conselheiro genético antes de iniciar os testes. (Um aconselhamento genético pode ser obtido através do seu centro de cuidados MDA ou do seu médico de cuidados primários).

é imperativo diagnosticar SMA o mais cedo possível, idealmente antes do início dos sintomas, porque o atraso no tratamento pode piorar o curso da doença e criar danos permanentes aos neurônios motores. A melhor maneira de identificar SMA antes que os sintomas apareçam é rastrear todos os recém-nascidos para a supressão SMN1 exon 7. Uma vez que Spinraza (nusinersen), uma terapia modificadora de doenças, foi aprovada em 2016 pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA e o tratamento precoce mostrou resultados positivos, o secretário do Departamento de saúde dos EUA aprovou a adição de SMA aos painéis de triagem de recém-nascidos.1 Para mais informações, visite hyperlink ” https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA adicionado à Lista Nacional de transtornos para rastrear no nascimento.

SMA associada a X é hereditária através do cromossoma X. As fêmeas têm dois cromossomas X, e aqueles com uma falha genética em um cromossomo X são geralmente considerados portadores de uma doença associada ao X. Os machos, no entanto, não têm um segundo X para protegê-los dos efeitos totais de uma falha genética no cromossomo X e mostrar os efeitos completos de tal falha. Adicionalmente, a SMA pode ser causada por mutações no gene DYNC1H1 no cromossoma 14. Esta forma é dominantemente herdada, o que significa que apenas uma mutação genética DYNC1H1, herdada de um dos pais, é suficiente para causar a doença.

para ler mais sobre a genética da SMA e os testes genéticos para esta doença, veja também:

• Mda Genetic Councilling Webinar Answers Key Questions, Quest News Online, Feb. 28, 2012
• Facts About Genetics and Neuromuscular Diseases, MDA, December 2009
• The Genie’s Out of the Bottle: Genetic testing in the 21st century, Quest Magazine( MDA), November 2008
• The Pain and Promise of Prenatal and Newborn Genetic Diagnosis, Quest Magazine (Mda), July 2007