Distonia que responde à Dopa

tem a certeza que o seu doente tem distonia que responde à DOPA? Quais são as descobertas típicas para esta doença?A distonia é a contracção sustentada simultânea dos músculos agonistas e antagonistas. Os membros afetados podem ter posturas distorcidas ou dolorosas. Uma contractura equilibrada produz uma postura fixa, enquanto que uma que é desequilibrada causa um movimento lento e torcido de uma parte do corpo que muitas vezes resulta em uma postura extrema fixa.Distonia sensível ao DOPA (DRD); também conhecida como distonia progressiva hereditária com marcada flutuação diurna ou autossômica dominante trifosfato de guanosina (GTP) ciclohidrolase 1 deficiência ou doença de Segawa) é uma das distonias primárias, na qual distonia é a característica predominante.

os sintomas de apresentação mais comuns seguem:

distonia da perna ou do pé(pode ser unilateral)

flutuação Diurna; os sintomas são piores à noite e melhorado de forma significativa na manhã

Requintado capacidade de resposta a doses baixas de levodopa

Adicionais apresentando sintomas

Tremor

distonias Focais do braço ou a mão

distonia Cervical (torticollis ou retrocollis)

Má coordenação, atrasada e estranho marcha

Características do parkinsonismo

sintomas Neuropsiquiátricos, incluindo a depressão e oscilações de humor

o Que outra doença/condição compartilha alguns desses sintomas?

os doentes com DRD são frequentemente mal diagnosticados com paralisia cerebral devido à presença de reflexos mais rápidos nos membros inferiores e clonus, embora as respostas plantar sejam normalmente normais na DRD. Uma extensão distônica dorsal dos dedos grandes (sinal estriatal do dedo do pé) tem sido confundida como uma extensão da resposta plantar.

o diagnóstico diferencial da distonia é amplo. Distonia é classicamente separada em causas primárias e secundárias.

Primary dystonias

DOPA-responsive dystonia

Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)

Secondary dystonias

Structural

Periventricular leukomalacia

Stroke

Tumor

Metabolic

Tyrosine hydroxylase deficiency

Seriapterin reductase deficiency

Lesch-Nyhan syndrome

Methylmalonic acidemia

Mitochondrial encephalopathy

Wilson diseasee

Metachromatic leukodystrophy

Glutaric aciduria

Gangliosidoses

Neurodegenerativas

parkinsonismo Juvenil

Juvenil, doença de Huntington

Spinocerebellar atrofia

atrofia dentatorubral-atrofia

Toxinas

antagonistas de receptores de Dopamina

Psicogênica

o Que causou esta doença e a desenvolver neste momento?

DRD apresenta-se tipicamente na primeira década de vida.

que estudos laboratoriais deve solicitar para ajudar a confirmar o diagnóstico? Como você deve interpretar os resultados?Para distinguir DRD de outras doenças metabólicas, vários testes de diagnóstico são úteis.

a análise genética para a mutação do gene GTPCH1 é o teste mais definitivo; as mutações heterozigóticas abrangem uma região de 30 kb com seis exons. Se as análises genéticas não demonstrarem Mutações, é importante determinar se a análise incluiu sequenciação de todo o gene.

a análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) mostra uma diminuição acentuada do nível de ácido homovanílico (HVA), ácido 5-hidroxiindoleacético normal ou baixo (5-HIAA), e redução do nível de tetrahidrobiopterina (BH4) e neopterina.

o teste de carga de fenilalanina foi sugerido para detecção de portadores de genes gtpch1 afetados e não-portadores. No entanto, a sensibilidade e a especificidade deste teste de carga foram questionadas.

diminuída (<30%) a actividade ciclohidrolase GTP é mensurável nas células sanguíneas mononucleares periféricas e nos fibroblastos.

o diagnóstico da deficiência em tirosina-hidroxilase é confirmado por análise genética e testes bioquímicos que mostram níveis reduzidos de dopamina, norepinefrina, HVA e MHPG no LCR, com níveis normais de 5-HIA, biopterina e neopterina. A apresentação clínica de doentes com mutações na tirosina hidroxilase ou na seriapterina redutase é geralmente mais complexa, envolvendo retardo psicomotor, hipotonia e crises oculogíricas.Os estudos de imagem seriam úteis? Em caso afirmativo, quais?Os resultados de imagiologia de rotina são normalmente normais.

Neuroimagem com fluorodopa tomografia por emissão de pósitrons ou single-photon emission computed tomography com beta CIT, ocasionalmente é útil para distinguir DRD de parkinsonismo juvenil

Densidade de terminais pré-sinápticos é normal no DRD e reduzida no parkinsonismo juvenil.Se for capaz de confirmar que o doente tem distonia que responde à DOPA, que tratamento deve ser iniciado?

Carbidopa / levodopa é o tratamento primário. A Carbidopa é um inibidor periférico da DOPA descarboxilase que bloqueia a conversão periférica da levodopa em dopamina. A posologia baseia-se no componente levodopa e recomenda-se a utilização dos comprimidos de 25/100 mg de carbidopa / levodopa.

a dose inicial de levodopa é de 1 mg/kg/d dividida em três doses. A dose deve ser titulada com base na eficácia ou nos efeitos secundários. A maioria dos doentes necessita de 4-5 mg/kg/d, embora alguns tenham sugerido doses até 10 mg/kg/D.

Carbidopa / levodopa devem ser tomadas pelo menos 30 minutos antes ou 60 minutos após as refeições para evitar a concorrência com outros aminoácidos para absorção gastrointestinal. Se os efeitos secundários forem perturbadores, pode ser administrada carbidopa adicional 30 minutos antes da levodopa. Os comprimidos podem ser esmagados e dissolvidos em sumo de laranja ou numa solução de ácido ascórbico e utilizados no prazo de 24 horas.

a dose de trihexifenidilo é de 0, 5 mg/d em crianças pequenas e de 1 mg/d em crianças mais velhas.

em doentes com mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas GTPCH1, pode ser necessária uma suplementação adicional com BH4 e o precursor da serotonina (5-hidroxitriptofano).Uma vez que os doentes com doença de Segawa têm uma resposta dramática à levodopa, todas as crianças que apresentem distonia devem ser submetidas a um ensaio com este medicamento.Quais são os efeitos adversos associados a cada opção de tratamento?Os efeitos secundários da carbidopa/levodopa incluem sonolência, náuseas/vómitos, ortostase, discinesia e alucinações.Os efeitos secundários do trihexifenidil incluem boca seca, náuseas, obstipação, sonolência.

quais são os possíveis resultados da distonia sensível ao DOPA?

os doentes com boas respostas à levodopa continuam tipicamente a ter um curso estável sem efeitos adversos a longo prazo, tais como o “fenómeno pontual” observado na doença de Parkinson.Apesar de as remissões espontâneas serem pouco frequentes, após vários anos de tratamento, foi sugerida uma interrupção lenta para avaliar a necessidade de uma terapêutica de longo prazo.

o que causa esta doença e com que frequência?

a apresentação é tipicamente na primeira década de vida. A condição afeta mulheres mais do que homens (4:1 em algumas séries). É herdada em um padrão autossômico dominante.

a mutação relevante está no gene GTPCH1 do cromossoma 14, que codifica a ciclohidrolase 1 da GTP. Novas mutações são comuns e a penetração clínica é incompleta

a expressividade variável ocorreu em famílias.

como é que estes agentes patogénicos/genes/exposições causam a doença?

GCH1 codifica a ciclohidrolase 1 GTP, que catalisa a síntese da tetrahidrobiopterina. A tetrahidrobiopterina é um cofactor crítico para a hidroliase da tirosina, que é a enzima limitante da velocidade na síntese da dopamina, e várias outras enzimas envolvidas na síntese biogénica da amina.Quais são as provas?

Gordon, N. “Segawa’s disease: dopa-responsive distonia”. Int J Clin Pract. volume. 62. 2008. pp. 943-6.

Asmus, F, Gasser, T. “distonia-plus syndromes”. EUR J Neurol. volume. 17. 2010. pp. 37-45. Segawa, M. “Hereditary progressive distonia with marked diurnal flutuation”. Cérebro Dev. volume. 33. 2011. pp. 195-201.

controvérsias em curso sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

uma questão científica interessante é por que a deleção de dopamina na doença de Segawa causa distonia, enquanto em indivíduos mais velhos geralmente resulta em sintomas parkinsonianos. Uma explicação potencial é um efeito dopaminérgico diferencial nos componentes estriossómicos e matrizes do estriado. Além disso, embora o BH4 seja também um cofactor da hidroxilase do triptofano e da hidroxilase da fenilalanina, o seu efeito primário na hidroxilase da tirosina é provavelmente devido a uma maior afinidade para esta enzima.