Incruse Ellipta 55 microgramas pó para inalação, pré-dispensados

grupo Farmacoterapêutico: Medicamentos para obstrutiva, doenças das vias respiratórias, anticolinérgicos, código ATC: R03BB07

Mecanismo de ação

Umeclidinium o brometo de ipratrópio é um longa ação antagonista de receptores muscarínicos (também referido como um anticolinérgico). É um derivado da quinuclidina que é um antagonista dos receptores muscarínicos com actividade através de múltiplos subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. O brometo de umeclidínio exerce a sua actividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina aos receptores colinérgicos muscarínicos do músculo liso das vias aéreas. Demonstra uma reversibilidade lenta in vitro ao receptor muscarínico do M3 humano e uma longa duração de Acção in vivo quando administrado directamente aos pulmões em modelos pré-clínicos.

efeitos Farmacodinâmicos

Em uma Fase III, 6 meses de estudo (DB2113373) Incruse Ellipta fornecida uma forma clinicamente significativa melhoria em relação ao placebo na função pulmonar (como medido pelo volume expiratório forçado em 1 segundo ) mais de 24 horas seguintes após a administração diária, o que foi evidente a 30 minutos após a administração da primeira dose (melhoria em relação ao placebo 102 mL, p<0.001*). A melhoria média do pico no VEF1 nas primeiras 6 horas após a administração em relação ao placebo foi de 130 ml (p<0, 001*) na semana 24. Não houve evidência de taquifilaxia no efeito da Elipta Incrusa ao longo do tempo.

electrofisiologia cardíaca

o efeito do umeclidínio 500 microgramas (pré-administrado) no intervalo QT foi avaliado num ensaio QT controlado com placebo e com moxifloxacina de 103 voluntários saudáveis. Após doses repetidas de 500 microgramas de umeclidínio uma vez por dia durante 10 dias, não foram observados efeitos clinicamente relevantes no prolongamento do intervalo QT (corrigido pelo método de Fridericia) ou efeitos na frequência cardíaca.

a eficácia Clínica e segurança

A eficácia clínica de Incruse Ellipta administrada uma vez por dia, foi avaliada em 904 pacientes adultos que receberam umeclidinium brometo ou placebo a partir de dois eixos temáticos de Fase III de ensaios clínicos com o diagnóstico clínico de DPOC; 12 semanas de estudo (AC4115408) e 24 semanas de estudo (DB2113373).

Estudos Principais De Eficácia:

Efeitos na função pulmonar

Em ambos os pivotal 12-semana e 24 semanas de estudo, Incruse Ellipta demonstrado estatisticamente significativa e clinicamente significativas melhorias na função pulmonar (conforme definido pela alteração da linha de base da calha do VEF1 na Semana 12 Semana 24, respectivamente, da qual foi o desfecho primário de eficácia em cada estudo) em comparação com placebo (ver Tabela 1). Os efeitos broncodilatadores com Elipta Incrusa comparativamente com placebo foram evidentes após o primeiro dia de tratamento em ambos os estudos e mantiveram-se durante os períodos de tratamento de 12 e 24 semanas.

não houve atenuação do efeito broncodilatador ao longo do tempo.

Quadro 1: Calha de FEV1 (ml) na Semana 12 Semana 24 (endpoint primário)

mcg = microgramas

1.mínimos quadrados média (intervalo de confiança 95%)

Incruse Ellipta demonstrado estatisticamente significativa melhoria maior da linha de base em média ponderada VEF1 mais de 0-6 horas pós-dose na Semana 12, em comparação com o placebo (166 ml, p<0,001) em 12 semanas de estudo muito importante. A elipse de Incruse demonstrou uma melhoria superior em relação à linha de base na média ponderada do VEF1 durante 0-6 horas após a dose na semana 24 comparativamente com o placebo (150 ml, p<0, 001*) no estudo principal de 24 semanas.

Sintomático resultados

falta de ar:

Em 12 semanas de estudo, uma melhoria estatisticamente significativa em comparação com o placebo no TDI focal pontuação na Semana 12, não foi demonstrado para Incruse Ellipta (1.0 unidades, p=0,05). No estudo de 24 semanas foi demonstrada uma melhoria estatisticamente significativa comparativamente ao placebo na pontuação focal da DDT para a Elipta Incrusa (1, 0 unidades, p<0, 001).

a proporção de doentes que responderam com pelo menos a diferença mínima clinicamente importante (ICM) de 1 Pontuação focal da DDT unitária na semana 12 foi maior para a Elipta Incrusa (38%) comparativamente com placebo (15%) no estudo de 12 semanas. Do mesmo modo, uma maior proporção de doentes atingiu uma pontuação focal ≥1 unidade de DDT para a Elipta Incruse (53%) comparativamente com placebo (41%) na semana 24 no estudo de 24 semanas.

qualidade de vida relacionada com a saúde:

Questionário respiratório do George (SGRQ) tal como indicado por uma redução na pontuação total do SGRQ na semana 12 comparativamente com placebo (- 7, 90 unidades, p<0, 001) no estudo de 12 semanas. No estudo de 24 semanas foi demonstrada uma maior melhoria, em comparação com o placebo, na alteração da pontuação total do SGRQ relativamente ao valor basal, na semana 24, para a Elipta Incruse (- 4, 69 unidades, p<0, 001∗).

A proporção de pacientes que responderam com, pelo menos, o MCID em SGRQ pontuação (definida como uma diminuição de 4 unidades de linha de base) na Semana 12, foi maior para o Incruse Ellipta 55 microgramas (44%) em comparação com o placebo (26%) em 12 semanas de estudo. Do mesmo modo, uma maior proporção de doentes atingiu, pelo menos, a ICM para a Elipta Incrusa na semana 24 (44%) comparativamente com o placebo (34%) no estudo de 24 semanas.

exacerbações da DPOC

Em 24 semanas do estudo placebo-controlado em pacientes com sintomático da DPOC, Incruse Ellipta reduziu o risco de uma moderada/grave exacerbação da DPOC por 40% em comparação com o placebo (análise de tempo para a primeira exacerbação; Hazard Ratio de 0,6; IC 95%: 0.4, 1.0, p=0,035*). A probabilidade de ter uma exacerbação em doentes a receber Ellipta Incruse na semana 24 foi de 8, 9% em comparação com 13, 7% para o placebo. Estes estudos não foram especificamente concebidos para avaliar o efeito dos tratamentos nas exacerbações da DPOC e os doentes foram retirados do estudo se ocorreu uma exacerbação.

Utilização de resgate medicamento

Em 12 semanas de estudo, Incruse Ellipta estatisticamente significativa redução no uso de medicação de resgate com salbutamol em comparação com o placebo (em média, uma redução de 0,7 sopros por dia ao longo de Semanas 1-12, p=0,025) e demonstrou uma maior percentagem de dias em que não há medicação de resgate foi necessário (em média de 46,3%) em comparação com o placebo (em média de 35,2%; não foi realizada qualquer análise estatística formal sobre este parâmetro de avaliação final). Em 24 semanas do estudo, o tratamento com Incruse Ellipta, a média (dp) variação da linha de base no número de sopros de resgate salbutamol durante as 24 semanas do período de tratamento foi -1.4 (0,20), por placebo e -1.7 (0.16) para Incruse Ellipta (Diferença = -0.3; 95% CI: -0.8, de 0,2, p=0.276). Os doentes que receberam Elipta Incruse apresentaram uma percentagem mais elevada de dias em que não era necessária qualquer medicação de emergência (em média 31, 1%) em comparação com o placebo (em média 21, 7%). Não foram realizados testes estatísticos formais neste parâmetro.

Apoio a estudos de eficácia

Em um ensaio aleatório, duplo-cego, de 52 semanas de estudo (CTT116855, IMPACTO) de 10,355 pacientes adultos com sintomático da DPOC e uma história de 1 ou mais moderados ou graves de exacerbações dentro anterior de 12 meses, o tratamento com fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgramas) uma vez por dia, como um único inalador foi comparado com fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI 99/22 microgramas) uma vez por dia, como um único inalador. O endpoint primário foi a taxa anual de no-tratamento moderada e grave as exacerbações em indivíduos tratados com FF/UMC/VI em comparação com o FF/VI. A média anual da taxa de exacerbações foi de 0,91 e 1,07 para FF/UMEC/VI e FF/VI, respectivamente, (a Taxa de Proporção: a 0,85; IC 95%: 0.80, de 0,90; p<0.001).

Na Semana 52, uma melhora estatisticamente significativa pelo método dos mínimos quadrados (LS) alteração média da linha de base na calha do VEF1 foi observada para o FF/UMEC/VI em comparação com o FF/VI (alteração média: +94 mL vs. -3 mL; tratamento de diferença: 97 mL; 95% CI: 85, 109; p<0.001).

Em dois de 12 semanas, estudos controlados com placebo (200109 e 200110), a adição de Incruse Ellipta para fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) (92/22 microgramas) uma vez por dia em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC, resultou estatisticamente significativa e clinicamente significativas melhorias no endpoint primário de calha VEF1 no Dia 85 em comparação com o placebo plus FF/VI (124 mL 95% CI: 93, 154; p<0,001 e 122 mL 95% CI: 91, 152; p<0.001).

melhorias na função pulmonar foram suportadas com reduções na utilização de salbutamol durante as semanas 1-12 (-0.4 puffs por dia (95% CI: -0.7, -0.2; p<0,001) e -0.3 sopros por dia (95% CI: -0.5, -0.1; p=0,003)) em comparação ao placebo plus FF/VI, mas melhorias na SGRQ na semana 12, não foram estatisticamente significativas (200109) ou clinicamente relevantes (200109 e 200110). A curta duração destes dois estudos e o número limitado de eventos de exacerbação impedem qualquer conclusão sobre o efeito adicional da elipse Incruse na taxa de exacerbação da DPOC.

nestes estudos não foram identificadas novas reacções adversas medicamentosas com a adição de Ellipta Incrusa a FF/VI.

população pediátrica

a Agência Europeia de medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com Elipta Incrusa em todos os subconjuntos da população pediátrica na DPOC (ver secção 4.2 para informação sobre o uso pediátrico).

* neste estudo foi utilizado um procedimento de teste estatístico mais baixo e esta comparação foi inferior a uma comparação que não obteve significância estatística. Por conseguinte, não se pode inferir significância estatística nesta comparação.