Leucemia linfocítica crônica com deleção 17p: opções de tratamento emergentes

leucemia linfocítica crônica (LLC) é a leucemia mais comum em adultos nos Estados Unidos, com mais de 16.000 pessoas que se espera para ser diagnosticada com Llc em 2012. A maioria dos pacientes com LLC não necessitam de tratamento no diagnóstico. Vários marcadores genéticos / moleculares para ajudar no prognóstico foram estabelecidos e validados e são rotineiramente utilizados na prática clínica. Estes incluem a Î22-microglobulina, citogenética, estado mutacional variável da imunoglobulina (IGVH), expressão proteica 70 associada à cadeia Zeta (ZAP−70) e expressão CD38. A presença de deleção 17p, avaliada pela citogenética convencional ou, mais comumente, pela hibridização interfase fluorescente in situ (FISH), está associada com os piores resultados clínicos em pacientes com LLC. Na edição atual da oncologia, os Drs. Stephens e Byrd fornecem uma visão abrangente das questões relativas à gestão de pacientes com LLC associada à eliminação 17p.

os doentes com mutação genética deletada 17p ou TP53 têm resultados fracos com regimes convencionais de quimioimunoterapia, tais como FCR (fludarabina-ciclofosfamida-rituximab ), em parte devido à falta de função p53 tipo selvagem, uma via importante para mediar a citotoxicidade dos análogos das purinas. No ensaio clínico randomized front-line FC (fludarabina-ciclofosfamida) vs FCR Alemão, apenas 1 dos 22 doentes com deleção 17p (5%) no braço FCR atingiu remissão completa (CR), e a mediana da sobrevivência sem progressão (PFS) nesse braço foi de apenas 11, 3 meses. Do mesmo modo, no ensaio Alemão de linha da frente BR (bendamustina-rituximab), nenhum dos 8 doentes com eliminação 17p atingiu CR, e a mediana da PFS foi de apenas 7, 9 meses.

estes resultados evidenciam a necessidade de novas estratégias de gestão para este grupo de doentes. Uma estratégia seria considerar o “tratamento precoce” para pacientes com deleção 17p, com o objetivo de atrasar a progressão da doença. Esta estratégia está actualmente a ser explorada em vários ensaios clínicos prospectivos que empregam regimes de tratamento como a FCR, lenalidomida (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) e outros. Esses testes incluem os pacientes com alto risco CLL-uma categoria que inclui aqueles com exclusão 17p, mas não está limitado a pacientes com exclusão 17p. Até que os resultados destes ensaios estão disponíveis, o padrão atual de tratamento para pacientes com estágio inicial CLL e exclusão 17p continua a ser a espera vigilante.

como mencionado anteriormente, o tratamento com quimioimunoterapia para doentes com LLC e deleção 17p é subóptima. Num esforço para melhorar os resultados, muitas drogas, quer como agentes isolados quer em combinação, foram exploradas. Estes incluem alemtuzumab, alemtuzumab/doses elevadas de corticosteróides, rituximab/doses elevadas de corticosteróides, ofatumumab, lenalidomida e, mais recentemente, inibidores do receptor das células B (BCR). Os resultados obtidos com alemtuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado contra CD52, foram semelhantes aos resultados observados com o regime de RCF. Hillmen et al realizaram um estudo aleatorizado com alemtuzumab e clorambucil e relataram uma mediana de PFS de 10, 7 meses no braço alemtuzumab para doentes com deleção 17p (n = 11). Estes resultados são semelhantes aos do ensaio aleatorizado Alemão FCR vs FC, no qual a mediana da PFS para doentes com deleção 17p (n = 22) no braço FCR foi de 11, 3 meses. Resultados recentes do CLL206 de avaliação do Reino Unido, mostrou que o uso de alemtuzumab com alta dose de pulso de metilprednisolona (HDMP) foi associada com uma alta taxa de CR de 65% para pacientes não tratados anteriormente (n = 17), mas com uma mediana de PFS de apenas 18,3 meses. Em contraste com o alemtuzumab em monoterapia, que tem actividade limitada em doentes com adenopatia significativa, a associação de alemtuzumab e HDMP no ensaio CLL206 foi tão eficaz em doentes com linfadenopatia significativa como nos doentes sem este resultado.Os inibidores da BCR apresentam resultados iniciais promissores em doentes com LLC. Num estudo de fase IB / II do inibidor da Bruton tirosina quinase (BTK) ibrutinib, foi observada uma taxa de resposta de 65% nos 20 doentes com deleção 17p no coorte recidivante/refractário. Esta é uma taxa de resposta impressionante para este grupo de pacientes, que de outra forma teria um prognóstico sombrio. A PFS estimada para 18 meses foi de 87, 7% para toda a população (coorte de dose 420-mg), e este resultado foi o mesmo em todos os grupos de risco citogenético. No grupo de doentes não tratados mais antigo deste estudo, 2 dos 31 doentes apresentaram eliminação de 17p, tendo ambos obtido uma resposta. Brown et al relataram a associação de ibrutinib com bendamustina/rituximab em doentes com LLC recidivante/refractário. Dos 30 doentes deste estudo, 7 apresentaram eliminação de 17p, e 5 destes 7 doentes (71%) responderam, incluindo 1 doente que atingiu CR. Assim, é provável que os inibidores BCR em breve se tornem parte integrante do tratamento com LLC, inclusive para pacientes com LLC de alto risco, como aqueles com deleção 17p.

o transplante alogénico de células estaminais (alosct) continua a ser a estratégia recomendada para doentes com delecção 17p que atinjam uma CR. Como a maioria dos pacientes com LLC são mais de 60 anos no momento do diagnóstico, regimes de condicionamento de intensidade reduzida são tipicamente Empregados. A abordagem preferida, até recentemente, foi que todos os pacientes com LLC e deleção 17p devem ter realizado a tipagem do antigénio leucocitário humano (HLA) e a pesquisa do doador iniciada no momento do início da terapêutica, em antecipação ao alosct na primeira CR. No entanto, com a actividade demonstrada do ibrutinib em doentes com supressão 17p, esta estratégia está a ser posta em causa.

também se sabe que nem todos os doentes com LLC e deleção 17p têm resultados clínicos fracos. Há casos de pacientes com deleção 17p sobrevivendo por mais de 10 anos sem qualquer tratamento. Os factores associados a um período de tempo mais longo para o primeiro tratamento nos doentes com deleção 17p incluem IGVH mutante, doença de grau 0 da Rai, Î22-microglobulina < 2 vezes o limite superior do normal, e negatividade ZAP-70. Os doentes com LLC e deleção 17p que satisfaçam estes critérios clínicos podem não beneficiar de estratégias de tratamento agressivas.

felicitamos o Dr. Byrd e o Dr. Stephens pela excelente revisão dos dados clínicos relativos aos pacientes com deleção 17p, e esperamos que novas terapias, tais como inibidores BCR, melhorem significativamente os resultados para estes pacientes.

Financial Disclosure:Dr. O’Brien has received research support from Pharmacyclicics. Dr. Jain não tem nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com os fabricantes de quaisquer produtos ou prestadores de qualquer serviço mencionado neste artigo.

1. Gribben JG, O’Brien S. actualiza a terapêutica da leucemia linfocítica crónica. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Estado mutacional do gene TP53 como predictor da resposta e sobrevivência em doentes com leucemia linfocítica crónica: resultados do ensaio CLL4 LRF. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Adição de rituximab à fludarabina e à ciclofosfamida em doentes com leucemia linfocítica crónica: um ensaio aleatorizado, aberto, de Fase 3. Lanceta. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O’Brien S, Wierda W, et al. Resultados a longo prazo do regime de fludarabina, ciclofosfamida e rituximab como terapêutica inicial de leucemia linfocítica crónica. Sangue. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustina em associação com rituximab para doentes previamente não tratados com leucemia linfocítica crónica: um ensaio multicêntrico de fase II do grupo de estudo alemão de leucemia linfocítica crónica. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab comparado com clorambucil como terapêutica de primeira linha para leucemia linfocítica crónica. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab em associação com metilprednisolona é um regime de indução altamente eficaz para doentes com leucemia linfocítica crónica e supressão do TP53: resultados finais do ensaio do National Cancer Research Institute CLL206. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O’Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. O inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), PCI-32765, induz respostas duráveis em leucemia linfocítica crónica recidiva ou refractária (R/R)/pequeno linfoma linfocítico (LLC/LLL): seguimento de um estudo de fase Ib/II. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. 2011: Abstract 983.

9. O’Brien S, Furman R, Coutre s, et al. Ibrutinib, inibidor da tirosina quinase do Bruton, é altamente activo e tolerável em doentes com LLC recidivantes ou refractários e em tratamento-NAÃVE, resultados actualizados de um estudo de fase Ib/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 542.

10. Brown J, Barrientos J, Flinn i, et al. O inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) ibrutinib combinado com bendamustina e rituximab é activo e tolerável em doentes com LLC recidivante/refractário, resultados provisórios de um estudo de fase Ib/II. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 543.

11. Best OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Um subgrupo de doentes em fase a de Binet com anomalias TP53 e genes mutantes de IGHV têm doença estável. Leucemia. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. Deleção de novo 17p13. 1 leucemia linfocítica crónica mostra heterogeneidade clínica significativa: a experiência clínica M. D. Anderson e Mayo. Sangue. 2009;114:957-64.