Marcadores Bioquímicos de Câncer Colorretal – Presente e Futuro

Introdução

câncer Colorretal (ccr) é um dos cancros mais comuns em todo o mundo, com mais de um milhão de novos casos por ano. A CRC é a segunda principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos.Nos últimos anos, ocorreu um aumento na incidência de cancro colorectal em pessoas mais jovens (com idade<50 anos). A partir do início dos anos 90, as taxas de incidência aumentaram entre os adultos mais jovens de 8,6 por 100.000 em 1992 para 12.5 por 100.000 em 2015, um aumento global de 45%.2,3 ao longo do tempo, a incidência de CRC aumenta nos doentes mais jovens. Na China, devido a mudanças na dieta e estilo de vida, a morbilidade associada com CRC está em ascensão, e CRC começou recentemente a afetar os mais jovens. Um dos principais fatores de risco para o câncer colorectal é a obesidade, uma condição tipicamente avaliada usando uma escala conhecida como índice de Massa Corporal (IMC).4 a etiologia subjacente da CRC inclui tanto a variação genética como a exposição ambiental. Tem sido sugerido que a interação entre variantes genéticas e fatores de risco ambiental, conhecidos como interação gene–ambiente, também pode contribuir para um aumento do risco de CRC.5 a maioria dos casos deve-se a baixos padrões alimentares, imunidade do hospedeiro e fatores de estilo de vida, tais como fumar, baixos níveis de atividade física e obesidade. Outras doenças gastrointestinais, como a doença inflamatória intestinal caracterizada por inflamação crônica, ruptura da mucosa, e a produção excessiva de espécies de oxigênio reativo, atuam como fatores de risco no início do câncer. Nos últimos anos, surgiu um novo e notável fator no desenvolvimento do câncer e outras doenças intestinais relacionadas; a microbiota do trato gastrointestinal.6 a carcinogénese é um processo longo, complexo e gradual. O prognóstico para pacientes com câncer de cólon está correlacionado com o estágio patológico no momento da detecção e é muito importante encontrar marcadores que detectem um tumor maligno o mais cedo possível.7 é por isso que a busca por novos marcadores bioquímicos no sangue é necessária. O cancro Colorectal é uma doença grave que se caracteriza por uma progressão rápida, invasividade e elevada resistência ao tratamento. Diagnosticar CRC numa fase inicial não é fácil, já que o câncer é muitas vezes assintomático. O rastreio requer ferramentas e métodos que sejam altamente sensíveis e específicos ao diagnosticar as fases iniciais do cancro. Devem ser seguros, baratos e amplamente aceites. Um marcador de tumor pode ser detectado em um tecido tumoral sólido, em um nódulo linfático, medula óssea, sangue periférico, ou outros materiais biológicos (urina, ascite, e fezes).Vários marcadores do cancro colorectal, incluindo o antigénio carcinoembryónico (CEA), o antigénio carboidrato (CA 19.9), o antigénio específico do polipeptídeo tecidular (TPS), a glicoproteína-72 (TAG-72) associada ao tumor e os factores de crescimento hematopoiético (HGF-s) foram reconhecidos e são aceites na prática clínica de rotina.9 o primeiro exame de diagnóstico é frequentemente um teste de sangue oculto fecal simples, não invasivo e barato (Figura 1). No entanto, o sangue fecal é um indicador não específico do cancro colorectal, uma vez que pode não só vir de lesões cancerosas, mas também de pólipos. A endoscopia Distal, que é o padrão-ouro no diagnóstico de CRC, permite o diagnóstico de alterações em tempo real e permite aos médicos realizar uma biópsia alvo e análise histopatológica. A ecografia endoscópica, a tomografia computadorizada e a imagiologia por ressonância magnética (IRM) com avaliação clínica completa tornam possível a escolha do tratamento terapêutico.

Figura 1 divisão dos marcadores de cancro colorectal.

os recentes avanços tecnológicos e analíticos impulsionaram a investigação científica sobre biomarcadores. Num futuro próximo, espera-se o advento de novos testes urinários com elevada eficácia que reduziriam a mortalidade CRC. No cancro colorectal, utilizam-se marcadores moleculares (por exemplo, mutações nos genes KRAS, ARN, BRAF, PIK3CA) e imunohistoquímicos (por exemplo, proteínas TS, P21, PTEN) para avaliar objectivos preditivos. Os marcadores moleculares no cancro colorectal podem ser divididos em mutações somáticas e instabilidade microssatelita (MSI).

Marcadores Tumorais clássicos

antigénio Carcinoembryónico (CEA) é um antigénio oncofetal da glicoproteína que é expresso em muitos tumores epiteliais. Este exame de sangue relativamente barato, descrito pela primeira vez por Gold e Freedman em 1965, fazia parte da maioria das estratégias de vigilância recomendadas.A CEA é uma glicoproteína que se forma nas células do intestino grosso. Setenta por cento dos pacientes com CRC têm altos níveis de CEA durante o diagnóstico, o que faz com que seja um marcador muito bom para o tratamento e monitoramento da doença após a ressecção. Embora a CEA seja geralmente considerada um marcador de câncer, suas concentrações também podem ser elevadas em uma variedade de condições benignas, incluindo hepatite, pancreatite, doença pulmonar obstrutiva e doença inflamatória intestinal. De acordo com as unidades de medida geralmente aceites, os valores até 5 ng/mL são considerados níveis normais de antigénio no sangue. Foi observado que estes valores em fumadores, em casos de colite ulcerosa ou cirrose hepática, podem ser aumentados até 10 ng/mL11. A Tan et al realizou uma meta-análise quantitativa de 20 estudos envolvendo 4285 doentes e investigou as características de desempenho da CEA quando utilizada para detectar a recorrência do cancro colorectal. Apurou-se que a sensibilidade global era de 0,64 e especificidade 0,90.12 O estudo de Chen et al, em Taiwan, examinou se o aumento da CEA era um valor acrescentado na detecção de recidivas pós-operatórias. Num estudo com 4841 doentes, 999 apresentaram CEA elevada (definida em >5 ng/mL) e recidiva. Cerca de três quartos destes doentes tiveram recorrência detectada por outros meios ao mesmo tempo que o primeiro aumento na CEA.Os doentes tratados para o cancro colorectal devem ter os níveis de CEA monitorizados de 3 em 3 meses. Infelizmente, um aumento da concentração de CEA só é observado por vezes durante a primeira fase da CRC. Isso acontece principalmente nos estágios avançados do câncer. Um aumento da concentração de CEA antes da operação pode correlacionar-se com um prognóstico adverso.

CA 19.9 (antigénio dos hidratos de carbono) é uma glicoproteína caracterizada por um elevado peso molecular que pode ser libertado para o sangue. Este marcador é utilizado no diagnóstico de cancros pancreáticos, colorectais e gástricos. Tal como o CEA, não é específico de um tipo histológico particular de carcinoma e do órgão de que provém. Vukobrat-Bijedic et al mostrou que CA 19.9 é menos sensível que CEA.Os ensaios combinados de CEA e CA 19, 9 podem aumentar a sensibilidade do diagnóstico na detecção do cancro colorectal. Além disso, a determinação destes dois marcadores é utilizada como um fator prognóstico pós-operatório na avaliação da fase da doença e da taxa de sobrevivência.15 Nakatani et al em sua pesquisa de 2012 forneceu dados de que o câncer de cólon localizado na região de sigma tinha concentrações extremamente elevadas de CEA e CA19.9.16 não há aumento significativo na sensibilidade, combinando CEA e CA 19.9 determinações. Tanto a concentração CA 19.9 e a sensibilidade aumentam com o estágio mais elevado de Duques da doença, mas não se correlacionam com a localização do tumor e o número de gânglios linfáticos positivos. Os doentes com tumores do tipo C do Dukes com concentrações CA pré-operatórias 19, 9 superiores a 37 U/mL tiveram um período de sobrevivência livre de doença mais curto.17

antigénio específico do polipeptídeo tecidular (TPS) foi descrito como um marcador tumoral útil em muitos cancros malignos e como um factor de resposta na monitorização da quimioterapia em diferentes carcinomas gastrointestinais avançados.18 é uma cadeia conjugada singular de polipéptido, que é produzida em diferentes fases do ciclo molecular (S ou G2) e subsequentemente libertada nos tecidos após a divisão mitótica. Antigénio específico do polipeptídeo tecidular (TPS) é um fragmento solúvel derivado da extremidade carboxi-terminal da citoqueratina 18. Alta concentração de TPS é um marcador de atividade tumoral, mas não necessariamente massa de tumor. O nível de TPS no sangue, fortemente associado com a proliferação de células cancerosas, é uma função da taxa de divisão celular. Pode ser aplicável uma estimativa do antigénio específico do polipeptídeo tecidular nas fases iniciais do cancro. Um elevado nível de antigénio específico do polipeptídeo tecidular ocorre em cerca de 60-80% dos doentes com cancro colorectal.A taxa de sobrevivência foi significativamente mais baixa em doentes com concentrações iniciais mais elevadas de EPT. A determinação repetida da concentração de EPT durante o tratamento pode ter importância clínica, especialmente como marcador de não-resposta. Portanto, TPS é superior ao CEA comumente usado.Em doentes assintomáticos que necessitam de tratamento activo devido a um prognóstico geralmente fraco, as alterações nos níveis elevados de TPS parecem ser úteis para determinar a duração do tratamento.20

glicoproteína-72 (TAG-72) associada ao Tumor é uma glicoproteína formada em células endoteliais do ducto biliar, epitélio gástrico ou células pélvis renais. É uma molécula de mucina com massa molar superior a 1000 kDa. O TAG-72 é encontrado na superfície de muitas células cancerosas, incluindo o cólon, o ovário, a mama e o pâncreas.Guadagni et al demonstraram que as concentrações séricas de TAG-72, CEA, CA 19, 9 foram elevadas em 43%, 43% e 27% dos doentes com cancro colorectal, respectivamente. É aconselhável determinar o TAG-72 juntamente com outros marcadores, principalmente CEA. Sessenta e um por cento dos doentes tinham pelo menos um marcador com níveis elevados ao medir estes três marcadores.21

a análise de ctDNA em amostras de sangue periférico, as chamadas biópsias líquidas, tem o potencial de discernir a detecção precoce de CRC e servir como um prognóstico, monitoramento e ferramenta preditiva. Vários estudos descrevem a utilização de marcadores de metilação ctDNA para o diagnóstico e prognóstico do cancro colorectal. Até agora, a maior precisão para detecção de CRC foi obtida pela análise de hipermetilação de SEPT9, especialmente em painéis combinados. As elevadas sensibilidades de até 100% e especificidades de até 97% da análise ctDNA de SEPT9 de metilação sugerem um papel de diagnóstico para este marcador candidato.Além disso, Lou et al demonstraram que um único marcador de metilação ctDNA, cg10673833, poderia produzir elevada sensibilidade (89,7%) e especificidade (86,8%) para a detecção de CRC e lesões pré-cancerosas numa população de alto risco num estudo prospectivo de coorte.Vários estudos revelaram que a metilação anormal do septin9 (mSEPT9) no sangue pode ser utilizada como marcador de diagnóstico precoce do cancro colorectal. Utilizando o ensaio mSEPT9 de segunda geração mais recente, Zhi Yao Ma et al encontrou uma sensibilidade significativamente mais elevada de mSEPT9 do que a CEA para o diagnóstico de CRC (73, 2% vs 48, 2%; p < 0, 001), especialmente para doentes com cancro de fase II e III.24 Toth et al relataram resultados semelhantes, com as respectivas sensibilidades de 95,6% (88/92) e 51,8% (14/27), e as especificidades do 84.8% e 85.2% para mSEPT9 e CEA20.25 Em outro estudo recente, mSEPT9 também foi mostrado para ter um maior valor diagnóstico de CEA, tanto para a sensibilidade (extensão fibonacci de 61,8% vs 35.0%) e especificidade (89.6% vs 62.6%).A proteína 2 (IGFBP-2) é uma proteína extracelular que se liga ao factor de crescimento tipo insulina 2 (IGF-2) e, com uma afinidade menor, ao factor de crescimento tipo insulina 1 (IGF-1). O IGFBP-2 desempenha um papel importante na progressão do cancro e metástase mediada pela proteína de choque térmico 27. Os níveis séricos de IGFBP-2 foram notificados como significativamente elevados em doentes com cancro do cólon em três estudos.27,28

Recentemente, vários marcadores inflamatórios, incluindo o pré-tratamento de neutrófilos para a proporção de linfócitos (ATENTADO) têm sido utilizados como factores de prognóstico, uma vez que o host resposta inflamatória ao câncer é acreditado para determinar a progressão da doença.Dimitriou et al descobriram que, em doentes com CRC, um pré-tratamento NLR acima de 4, 7 é um factor de prognóstico fraco para a sobrevivência livre de doença, sobrevivência de 5 anos e sobrevivência global. O mau efeito prognóstico da LRN é ampliado nos doentes com CRC de fase II.30

a concentração de IGFBP-2 parece ser um factor de prognóstico que se correlaciona fortemente com a sobrevivência global.A proteína 60 do choque térmico (HSP60) é um factor chave envolvido na inflamação, e os níveis séricos de HSP60 também podem ser aumentados em doentes com patologias inflamatórias tais como colite ulcerativa e doença de Crohn.Vocka et al indicaram que o hsp60 sérico pode ser utilizado como um biomarcador prognóstico eficaz da CRC com a mesma sensibilidade que a CEA e uma sensibilidade melhor do que a CA19-9.27

factores de crescimento hematopoiéticos

as células cancerígenas Colorectais são capazes de produzir factores de crescimento hematopoiéticos (HGFs). O Fator de estimulação de colónias de células estaminais (SCF), o Fator de estimulação de colónias de macrófagos (M-CSF) e o Fator de estimulação de colónias de macrófagos de granulócitos (GM-CSF) são membros de citoquinas glicoproteínas chamadas fatores de estimulação de colónias (CSFs) ou HGFs. Fatores de crescimento hematopoiético estão envolvidos na regulação do crescimento e propagação do câncer. Os HGFs regulam a proliferação de células progenitoras hematopoiéticas e também podem afetar a proliferação de células não-hematopoiéticas (Figura 2). Os receptores da superfície celular para HGF foram detectados em linhas celulares de câncer de cólon e a estimulação das proliferações de células tumorais ocorre através destes receptores. Vários estudos demonstraram que as HGFs também podem estimular a proliferação de células não-hematopoiéticas e que o efeito destas citocinas não se limita às células da medula óssea.32 HGFs pode agir sobre o tecido canceroso de uma forma autocrina ou sobre o Suporte de tecidos e vasos sanguíneos para produzir um ambiente propício ao desenvolvimento do câncer. Os receptores de HGFs foram detectados em linhas celulares de cancro colorectal e a estimulação dos receptores CSFs induziu a proliferação de células tumorais. HGFs também pode induzir células normais, tais como macrófagos associados ao tumor (TAM) e células endoteliais, para produzir citocinas adicionais que suportam o processo maligno. Várias linhas celulares de um tumor maligno têm sido demonstradas secretando grandes quantidades de CSFs. O Mroczko et al descobriram que a concentração sanguínea do M-CSF e do factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) foi significativamente mais elevada nos doentes com cancro colorectal em comparação com os controlos.O nível de ambos os marcadores foi dependente do estágio do tumor, mas apenas o M-CSF mostrou diferenças significativas. Além disso, verificou-se que os níveis séricos de M-CSF eram mais elevados em doentes com gânglios linfáticos ou metástases distantes. A especificidade e sensibilidade diagnósticas do M-CSF foram de 95% e 65%, respectivamente. Todos os critérios de diagnóstico, tais como sensibilidade, especificidade e área sob a curva ROC, foram inferiores para G-CSF do que para M-CSF. Portanto, m-CSF parece ser um marcador melhor do que G-CSF no diagnóstico e prognóstico do câncer colorectal. Outros estudos demonstraram níveis elevados de várias citoquinas pró-inflamatórias, tais como interleucina-6 (IL 6), interleucina-8 (IL 8), factor de necrose tumoral-α (TNF-α) e proteínas de fase aguda em doentes com carcinoma colorectal e outras doenças malignas.34,35 Mroczko et al mostrou um papel potencial de células-tronco fator e interleucina-3 (IL 3) como marcadores tumorais de câncer colorretal, especialmente em combinação com a CEA e CA19-9.36

Figura 2: O papel dos fatores de crescimento hematopoiéticos e seus receptores no desenvolvimento do tumor.

Enzimas

Recentemente conduziu uma pesquisa por Jelski et al sobre a utilização de enzimas como marcadores para o câncer colorretal, incluindo o álcool desidrogenase (ADH), catepsina D e lysosomal exoglycosidases relatou que a atividade da desidrogenase alcoólica é significativamente maior em células cancerosas do que em tecido saudável e a atividade de aldeído desidrogenase (ALDH) não é diferente entre o saudável e o câncer de tecidos. A actividade da ADH parece ser desproporcionalmente mais elevada em comparação com a actividade da ALDH no tecido canceroso. Isto sugere que as células cancerígenas têm uma maior capacidade de oxidação do etanol e consideravelmente menos capacidade de remover o acetaldeído do que os tecidos saudáveis. A concentração de acetaldeído pode aumentar no tecido canceroso e intensificar a carcinogénese. Além disso, os mesmos estudos mostraram que apenas a actividade da ADH I (as isoenzimas mais importantes do cólon da desidrogenase alcoólica) é marcadamente mais elevada no cancro colorectal do que nas células do cólon saudáveis.A elevada actividade das enzimas nos tecidos cancerígenos reflecte-se num aumento do seu nível no sangue. A actividade total de ADH sérica foi alterada no decurso da CRC. O aumento da actividade total da desidrogenase alcoólica foi positivamente correlacionado com a classe de isoenzima I da ADH, pelo que a causa do aumento da desidrogenase alcoólica total sérica no decurso do cancro colorectal é uma elevação das isoenzimas da classe I da ADH.Além disso, a actividade sérica total de ADH e ADH I tendeu a ser mais elevada em doentes com cancro colorectal em estadios mais avançados. A sensibilidade de diagnóstico para a ADH I foi de 76%, especificidade de 82%, valores preditivos positivos e negativos foram de 85% e 74%, respectivamente. A área sob a curva característica de operação do receptor (ROC) para o ADH I foi de 0,72. Estes resultados sugerem um papel potencial para a ADH (especialmente ADH I) como marcadores para o cancro colorectal, mas é necessária investigação e confirmação através de um estudo prospectivo.A estimativa da actividade da desidrogenase do álcool pode ser efectuada na maioria dos laboratórios.

o desenvolvimento do cancro colorectal e das suas metástases pode ser suportado pelas exoglicosidases libertadas pelos macrófagos.40,41 Szajda et al apresentaram um aumento marcado da N-acetil-β-D-hexosaminidase, a sua actividade isoenzima a e B no sangue e urina de doentes com CRC.Waszkiewicz et al relataram que o alto nível de catepsina D é devido ao aumento da degradação e restauração do ninho de glicoconjugatos no adenocarcinoma colorectal.31 as exoglicosidases lisossómicas não são específicas. A sua actividade é também elevada noutros cancros, tais como tiróide, renal, pancreático, ovário, bem como doenças como artrite idiopática hipertensão, glomerulonefrite ou após transplante hepático.43-46

a actividade da ornitina descarboxilase (ODC) é mais elevada no cancro colorectal e aumenta gradualmente do normal, através de adenomatose, para o canceroso. Foi demonstrado que a actividade de ODC no tecido do cólon microscopicamente normal de doentes com CRC é mais elevada do que no cólon normal de doentes sem CRC.47

células tumorais circulantes (CTCs)

no caso do cancro (incluindo cancro colorectal), a morte é raramente causada pelo próprio tumor primário, mas é devido à determinação, ou seja, as metástases distantes, que podem desenvolver-se anos após a ressecção primária do tumor. Foram notificadas células tumorais circulantes (CTC) em doentes com CRC metastático como um preditor independente da sobrevivência global e sem progressão. Há pelo menos três vantagens para CTCs. A primeira é a monitorização da eficácia do tratamento dos doentes com CRC. O segundo é a caracterização molecular de CTCs capturados para tratamento específico, e o terceiro é o cultivo de CTCs capturados para testes de sensibilidade a drogas. Todas estas abordagens permitem aos investigadores reconhecer e responder a alterações do fenótipo das células cancerígenas durante a progressão da doença e introduzir a medicina personalizada na prática clínica. Apesar dos resultados promissores, as decisões relativas à fase da doença e ao tratamento adjuvante ainda não incluem os resultados CTC. Isto é em grande parte devido à falta de sistemas de detecção CTC padronizados e automatizados, como CellSearch, que atualmente detém uma posição dominante no campo de dispositivos de detecção CTC.O papel do CTC como marcadores de prognóstico para o cancro colorectal primário foi descrito em muitos estudos.49,50 a detecção de CCT no soro dos doentes após ressecção do colorectal, fígado ou muitas outras metástases está associada ao prognóstico da doença. Em 2008, o sistema Cellsearch (Veridex LCC, Raritan, NJ, EUA) foi limpo pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA como uma ferramenta de diagnóstico para identificar e contar CTCs em amostras de sangue em pacientes com câncer metastático do cólon. Comparado com outras técnicas como a transcrição reversa-reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), o sistema Cellsearch é uma excelente plataforma para a detecção de CTC em um ambiente clínico. O sistema de pesquisa de células aprovado pela FDA e dois painéis de anticorpos contra as citoqueratinas: citoqueratina 8, 18 e 19 (CK8 / 18 / 19) e CK8/18/19/20, foram usados para a detecção de CTCs. Citoqueratina 20 (CK20) é um marcador bem estabelecido para o epitélio do cólon. Welinder et al sugerem que o CK20 é um biomarcador para CTCs em doentes com cancro colorectal metastático.51 a importância do tema CTC torna-se evidente no contexto da rápida integração da avaliação das mutações K-ras na prática diária dos oncologistas. A avaliação da presença de mutações K-ras nas células cancerígenas em doentes tratados com inibidores da tirosina cinase do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (TKIs) foi efectuada por Pao et al.Este estudo sugeriu uma associação entre mutações K-ras e uma ausência de resposta ao tratamento com EGFR-TKIs. Para além de determinar o estado do CTC K-ras, a avaliação de outros genes no CTC capturado pode melhorar a resposta preditiva ao tratamento. O Gazzaniga et al determinou o perfil de expressão de proteínas relacionadas com a resistência às múltiplas drogas (MRPs) de doentes com diagnóstico de CRC em CTCs isolados a partir do sangue periférico.53

K-RAS mutações

a avaliação das mutações no KRAS é um exemplo da aplicação do teste molecular necessário para introduzir a terapêutica orientada num grupo específico de doentes, neste caso, doentes com cancro colorectal. Hoje em dia, esta pesquisa é necessária para tomar uma decisão sobre o tratamento desses grupos de pacientes. O gene KRAS codifica uma pequena proteína que está envolvida na ativação da cascata de caminhos de sinais, incluindo a via de sinalização do receptor para o Fator de crescimento da função epidérmica (receptor do fator de crescimento epidérmico-EGFR), que é considerado fundamental na regulação da vida, crescimento e transformação de câncer células epiteliais.54 a proteína RAS funciona como um transdutor de sinal de EGFR ativado. A activação do EGFR (ligando-o ao seu ligando) leva à activação do RAF/MAPK e do PI3K/AKT, e ao aumento da proliferação e inibição da apoptose das células cancerígenas. Como resultado da mutação em RAS, uma proteína codificada pelo gene mutado é formada, que devido à difícil hidrólise ainda permanece em uma forma ativa (RAS-GTP). Nas células com mutação em KRAS, há uma transdução de sinal constante que induz a mitogénese, independentemente de o receptor do FEG ser activado. A análise das mutações no KRAS permite a estratificação de doentes com cancro colorectal metastático para a terapêutica com mAb anti-EGFR e as mutações no KRAS são um preditor negativo desta terapêutica.55 mutações no KRAS no cancro colorectal ocorrem mais frequentemente nos codões 12, 13 do exon 2 (em quase 40% dos cancros colorectais), menos frequentemente activando mutações KRAS nos codões 59, 61, 117 e 146. Foi encontrada a associação da localização do cancro colorectal e do local de metástase com a presença de mutações no KRAS. Os doentes com mutações nos codões 12 e 13 tinham maior probabilidade de ter cancro colorectal localizado no lado direito do cólon comparativamente aos doentes sem a mutação KRAS.56

resumo – diagnóstico CRC no futuro

a utilização de marcadores tumorais em exames de rastreio e intervenção nas primeiras fases do cancro colorectal pode reduzir significativamente a mortalidade do cancro colorectal. Numerosos estudos sobre o cancro colorectal utilizam modelos animais.57-59 de todos os animais, o rato é o modelo animal mais usado no estudo da carcinogênese, e o principal modelo em pesquisa biomédica. Ao comparar o genoma humano com um genoma animal, é possível compreender melhor a estrutura e a função dos genes humanos e aplicar esse conhecimento ao estudo de doenças humanas, a fim de desenvolver novas estratégias e mecanismos para prevenir, detectar e tratar CRC. A disponibilidade de endogâmicas recombinantes mouse painéis e a existência de transgênicos, bater e bater em genética modelos de aumentar ainda mais o valor dos estudos em animais. A gestão atual da mCRC envolve vários medicamentos ativos, quer em combinação ou como agentes únicos, mas os efeitos das estratégias de tratamento disponíveis para mCRC são muitas vezes temporários, com resistência e progressão da doença em desenvolvimento na maioria dos pacientes.Deste modo, são urgentemente necessárias novas estratégias de tratamento. Terapias específicas, baseadas na utilização de anticorpos monoclonais dirigidos contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), têm sido demonstradas como tratamentos promissores. Com base na presença de receptores específicos de peptídeos hipotalâmicos em vários cancros humanos, incluindo CRC, Engel et al desenvolveram análogos citotóxicos específicos da somatostatina (ST) e LHRH associados à doxorrubicina ou à 2-pirrolinodoxorrubicina.61

a compreensão real da biologia básica de iniciação e desenvolvimento do cancro confirmou que mutações genéticas supressoras e oncogenes podem ser identificadas em fluidos corporais que drenam dos órgãos afetados pelo tumor. A análise de marcadores únicos no reconhecimento e prognóstico da doença é aplicável, mas frequentemente associada a baixa sensibilidade e especificidade na prática médica de rotina (Tabela 1). Os achados globais de vários autores, como apresentado acima, sugerem a utilidade de HGFs séricos, enzimas e marcadores tumorais especialmente clássicos no diagnóstico e prognóstico de pacientes com CRC.

Tabela 1 Critérios de Diagnóstico para os Marcadores de Câncer Colorretal

O melhor caminho parece ser a determinar pelo menos dois ou mais marcadores simultaneamente para aumentar a sua utilitário de diagnóstico. A análise de células tumorais circulantes pode ser parte de uma abordagem médica Integrativa dos diagnósticos multimodais, perfis individuais de pacientes, padrões de biomarcadores específicos de doenças e tratamento específico de pessoas. Recentemente, os avanços tecnológicos e analíticos impulsionaram a pesquisa científica de biomarcadores. Num futuro próximo, esperamos o advento de novos testes urinários com alta eficácia que reduziriam a mortalidade CRC. No cancro colorectal, utilizam-se marcadores moleculares (por exemplo, mutações nos genes KRAS, ARN, BRAF, PIK3CA) e imunohistoquímicos (por exemplo, proteínas TS, P21, PTEN) para avaliar objectivos preditivos. Os marcadores moleculares no cancro colorectal podem ser divididos em mutações somáticas e instabilidade microssatelita (MSI). As biópsias líquidas podem melhorar o diagnóstico, prognóstico e monitorização do câncer colorectal (CRC). Mutação, Alteração do número de cópias cromossômicas, e análise de metilação no DNA tumoral circulante (ctDNA) a partir do plasma ou soro ganharam grande interesse. No entanto, a literatura sobre marcadores candidatos preferidos é inconsistente, dificultando uma direção clara para estudos adicionais e tradução clínica. Uma revisão abrangente dos marcadores ctDNA candidatos mostra que a análise de metilação de SEPT9 é promissora na detecção de CRC, e a análise de mutação KRAS pode ajudar na previsão e monitoramento. A avaliação prospectiva dos painéis marcadores na tomada de decisão clínica deve implementar a análise ctDNA.