Membrana de Resistência
Iônica Base de Início de Afterdepolarizations
O platô do potencial de ação é um tempo de membrana de alta resistência (por exemplo, condutância da membrana para todos os íons cai, ao invés de valores baixos), quando há pouco o fluxo de corrente. Consequentemente, pequenas mudanças nas correntes de repolarização ou despolarização podem ter efeitos profundos na duração e perfil do potencial de ação. Normalmente, durante as fases 2 e 3, a corrente líquida da membrana é externa. Qualquer fator que muda transitoriamente a corrente líquida na direção interna pode potencialmente superar e reverter a repolarização e levar a EADs. Tal mudança pode surgir do bloqueio da corrente externa, transportada por Na+ ou Ca2+ naquela época, ou do aumento da corrente interna, principalmente transportada por K+ naquela época.1
as EADs foram classificadas como Fase 2 (ocorrendo no nível de patamar do potencial de membrana) e Fase 3 (ocorrendo durante a fase 3 de repolarização; ver Fig. 3-4). Os mecanismos iônicos da fase 2 e Fase 3 EADs e os upstrokes dos potenciais de ação que eliciam podem diferir.1 nas tensões de membrana despolarizadas da fase 2, os canais Na+ são inativados; assim, a corrente de permutador ICaL e na+-Ca2+ são as principais correntes potencialmente responsáveis pela EADs. A activação e inactivação em estado estacionário da tensão dos canais Ca2+ Tipo L são sigmoidais, com um intervalo de activação superior a-40 a +10 mV (com um potencial de semi-activação próximo de -15 mV) e um potencial de semi-inactivação próximo de -35 mV. No entanto, um alívio da inactivação para tensões positivas a 0 mV leva a uma curva de tensão em forma de U para a inactivação em estado estacionário. A sobreposição das relações de inactivação e ativação dependentes da tensão no estado estacionário define uma corrente de “janela” perto do Planalto potencial de ação, dentro da qual transições de Estados fechados e abertos podem ocorrer. À medida que o potencial de ação repolariza na região da janela, o ICaL aumenta e pode potencialmente ser suficiente para reverter a repolarização, gerando assim o upstroke EAD (Fig. 3-7).23
o permutador cardíaco na+-Ca2+ troca três na+ iões por um ião Ca2+; a direcção depende das concentrações na+ e Ca2+ nos dois lados da membrana e da diferença potencial transmembranar. Ao operar no modo avançado, este trocador gera um fluxo líquido de Na+, resistindo assim à repolarização. O aumento da janela ICaL aumenta ainda mais o trocador na+-Ca2+, facilitando assim a formação EAD e aumentando a probabilidade de um potencial de ação acionado por EAD.23
as EADs que ocorrem tardiamente na repolarização desenvolvem-se em potenciais de membrana mais negativas do que -60 mV em células atriais, ventriculares ou Purkinje que têm potenciais de repouso normais. Normalmente, uma corrente líquida de membrana externa muda progressivamente o potencial de membrana numa direcção negativa durante a Fase 3 da repolarização do potencial de Acção. Apesar de menos dados, tem sido sugerido que a corrente através do trocador na+-Ca2+ e possivelmente o INa pode participar na ativação da Fase 3 EADs. No entanto, este conceito foi questionado por um estudo que sugere que a Fase 2 EADs parece ser responsável pela indução da Fase 3 EADs através de interações eletrotônicas e que um grande gradiente de tensão relacionada com a repolarização heterogênea é essencial para a Fase 3 EADs.23,24
os upstrokes dos potenciais de ação gerados pela Fase 2 e Fase 3 EADs também diferem.1 Fase 2 acção desencadeada por EAD as potenciais elevações são exclusivamente mediadas por correntes Ca2+. Mesmo quando acionado potenciais de ação não se propagam, eles podem substancialmente exagerar heterogeneidade do curso em tempo de repolarização do potencial de ação (uma chave de substrato para a reentrada), porque a EADs ocorrer mais facilmente em algumas regiões (por exemplo, fibras de Purkinje, em meados do miocárdio ventricular esquerda, direita trato de saída do ventrículo epicardium) do que outros (por exemplo, ventricular esquerda epicardium, endocardium). Os potenciais de Acção desencadeados pela Fase 3 EADs resultam de tensões de membrana mais negativas. Portanto, os upstrokes podem ser causados por correntes na+ e Ca2+ e são mais propensos a propagar-se.
Sob certas condições, quando a EAD é grande o suficiente, a diminuição do potencial de membrana leva a um aumento de líquido dentro (despolarização) atual, e um segundo movimento ascendente ou um potencial de ação é acionada antes de concluir a repolarização da primeira. O potencial de ação desencadeada também pode ser seguido por outros potenciais de ação, todos ocorrendo no baixo nível de potencial de membrana característica do planalto ou no nível mais elevado de potencial de membrana da fase 3 posterior (Fig. 3-8). A atividade rítmica sustentada pode continuar por um número variável de impulsos e termina quando a repolarização do potencial de ação iniciadora retorna o potencial de membrana a um nível elevado. À medida que a repolarização ocorre, a taxa do ritmo despoletado diminui porque a taxa é dependente do nível do potencial de membrana. Às vezes, a repolarização para o alto nível de potencial de membrana pode não ocorrer, e o potencial de membrana pode permanecer no nível de planalto ou em um nível intermediário entre o nível de planalto e o potencial de repouso. A atividade rítmica sustentada, em seguida, pode continuar no nível reduzido do potencial de membrana e assume as características de automaticidade anormal. No entanto, em contraste com Ritmos Automáticos, sem o potencial de ação iniciadora, não pode haver potenciais de ação desencadeada.
a capacidade dos potenciais de Acção desencadeada para se propagar está relacionada com o nível do potencial de membrana no qual o potencial de Acção despoletado ocorre. Quanto mais negativo o potencial da membrana é, mais canais Na+ estão disponíveis para ativação, maior o influxo de Na+ Para a célula durante a fase 0, e maior a velocidade de condução. Em potenciais de membrana mais positivos do Planalto (Fase 2) e no início da Fase 3, a maioria dos canais de Na+ ainda estão inativados, e os potenciais de ação desencadeada mais provavelmente têm upstrokes causados pelo ICaL interno. Portanto, esses potenciais de ação desencadeada têm strokes lentos e são menos capazes de se propagar. O aumento da dispersão da repolarização facilita a capacidade da Fase 2 EADs para desencadear respostas ventriculares de propagação.24
uma condição fundamental que subjaz ao desenvolvimento de EADs é o prolongamento do potencial de acção, que se manifesta na superfície ECG pelo prolongamento QT. Hipocaliemia, hipomagnesemia, bradicardia e medicamentos podem predispor à formação de EADs, invariavelmente no contexto de prolongar a duração do potencial de ação; drogas são a causa mais comum. Agentes antiarrítmicos de classe IA e III prolongam a duração do potencial de acção e o intervalo QT, efeitos que se destinam a ser terapêuticos mas que causam frequentemente proarritmia. Medicamentos não-cardiacos, tais como algumas fenotiazinas, alguns anti-histamínicos não-medicados, e alguns antibióticos também podem prolongar a duração potencial de ação e predispor para arritmias desencadeadas mediadas pela EAD, particularmente quando há hipocaliemia associada, bradicardia, ou ambos. A diminuição da concentração extracelular de K+ diminui paradoxalmente algumas IK membranares (particularmente a IKr) no miócito ventricular. Este achado explica porque hipocaliemia causa prolongamento potencial de ação e EADs. A actividade despoletada mediada pela EAD está subjacente ao início da TV polimórfica característica, torsades de pointes, observada em doentes com formas congénitas e adquiridas de síndrome de QT longo (ver Capítulo 31). Embora a gênese das arritmias ventriculares nestes pacientes ainda seja incerta, a dispersão transmural marcada da repolarização pode criar uma janela vulnerável para o desenvolvimento da reentrada. As EADs provenientes destas regiões podem estar subjacentes aos complexos prematuros que iniciam ou perpetuam a taquicardia.1 doença cardíaca estrutural, tal como hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca, também pode atrasar a repolarização ventricular—a chamada remodelação eléctrica-e predispor para arritmias relacionadas com anomalias de repolarização. As anormalidades de repolarização em hipertrofia e falência são muitas vezes ampliadas por terapia medicamentosa concomitante ou distúrbios eletrolíticos.
EADs são opostos pelo ATP-dependente de K+ do canal (IKATP) abridores (pinacidil, cromakalim, rimakalim, e nicorandil), o magnésio, o alfa-adrenérgicos, bloqueio, tetrodotoxin, nitrendipine, e antiarrítmicos que encurtar o potencial de ação (por exemplo, a lidocaína e mexiletina). A estimulação alfa-adrenérgica pode exacerbar EADs.Tradicionalmente pensava-se que, ao contrário dos pais, os EADs não dependem de um aumento da Ca2+ intracelular; em vez disso, o prolongamento do potencial de ação e a reativação das correntes de despolarização são fundamentais para a sua produção. Evidências experimentais mais recentes sugeriram uma inter-relação anteriormente não apreciada entre a carga intracelular Ca2+ Eads. Os níveis de Ca2+ citosólicos podem aumentar quando os potenciais de Acção são prolongados. Esta situação, por sua vez, parece melhorar o ICaL (possivelmente através da activação da calmodulina cinase Ca2+), prolongando assim ainda mais a duração do potencial de acção, bem como proporcionando a Corrente Interna De Condução EADs. A carga intracelular Ca2+ por prolongamento do potencial de Acção também pode aumentar a probabilidade de DADs. A inter-relação entre Ca2+, DADs e EADs intracelulares pode ser uma explicação para a susceptibilidade dos corações que são Ca2+ carregados (por exemplo, em isquemia ou insuficiência cardíaca congestiva) para desenvolver arritmias, particularmente sobre a exposição a medicamentos que podem prolongar a ação.