monoterapia

abordagens novas para o tratamento da doença recorrente

monoterapia com antiandrogénios, esteróides ou não esteróides, fornece uma alternativa à castração cirúrgica ou médica. Os agentes não esteróides flutamida e bicalutamida ligam-se à AR e bloqueiam os efeitos celulares da testosterona e DHT em circulação na proliferação celular. A interrupção do sistema de feedback androgénico-negativo resulta em incrementos de reflexos nos níveis séricos de LH, testosterona e DHT. Estudos anteriores com antiandrogénios sugeriram que estes fármacos preservam parcialmente a função eréctil. No entanto, os dados sugerem que apenas 20% de todos os homens tratados mantêm erecções matinais e actividade sexual com terapêutica antiandrogénica. Quando apenas homens capazes de desempenhar a função sexual antes do tratamento são considerados, 18% notificaram uma redução na pontuação da função sexual na bicalutamida e 37% após castração.Os efeitos secundários ocorrem em 4% a 10% dos doentes e incluem afrontamentos, ginecomastia, hepatotoxicidade, alterações oftalmológicas não específicas e diarreia (particularmente para a flutamida).A densidade óssea melhora nos homens a receber bicalutamida, provavelmente secundária ao aumento de 146% no estradiol e ao facto do estradiol ser o principal mediador da densidade óssea nos homens.Os ensaios randomizados compararam os antiandrogénios em monoterapia com a castração médica ou cirúrgica. Estudos iniciais mostraram que 50 mg de bicalutamida não é tão eficaz como a orquiectomia.Estudos posteriores utilizaram 150 mg de bicalutamida e compararam a castração médica ou cirúrgica com 150 mg de bicalutamida em doentes com doença localmente avançada (T1-4, N+, MO) e metastática.A bicalutamida foi equivalente à castração médica ou cirúrgica para doença localmente avançada mas não metastática.Os dados obtidos no conjunto destes estudos sugerem que não existe diferença de sobrevivência entre a bicalutamida (150 mg por dia) e a castração cirúrgica. Outros dados disponíveis sugerem que a bicalutamida não é tão eficaz como a castração.238 Meta-análises de estudos envolvendo 2717 pacientes comparando monoterapia com vários antiandrogénios sugeriu que o hazard ratio para a recidiva foi maior com a monoterapia anti-andrógeno que com tratamento médico ou cirúrgico de castração, mas a significância estatística foi abordado, mas não chegou a HR (1.22, IC 95% 0,99 a us $ 1,50).Embora a monoterapia com antiandrogénio não pareça tão eficaz como a castração, alguns homens podem optar por esta terapêutica em detrimento da Vigilância.239 O ASCO diretrizes incluem uma opção para a discussão da monoterapia com medicamentos anti-andrógeno, como uma alternativa à castração cirúrgica ou GnRH-A. Esta recomendação foi baseada em dados indicando menor toxicidade com relação à libido e da capacidade física, mas inferiores tempo para progressão da doença em comparação com a do LH-RH agonistas.227

os avanços mais recentes no desenvolvimento do antiandrogénio estabeleceram alternativas altamente potentes aos medicamentos de primeira geração. Estes incluem o antagonista da AR enzalutamida. Inicialmente aprovado pela FDA em 2012 para uso em pacientes pós-quimoterapia após o ensaio AFFIRM,241 foi adicionalmente aprovado para o uso antes da quimioterapia em 2014 após o ensaio prevalecer. O ensaio prevalecer de 2014 cumpriu ambos os parâmetros coprimários do SO, com uma redução de 30% em comparação com o grupo placebo, e PFS radiográfico, com uma redução de 81%.Além disso, vários estudos indicaram que a enzalutamida é um antiandrogénio muito mais potente e eficaz do que os inibidores de primeira geração (tais como a flutamida, a nilutamida e a bicalutamida). Existem também evidências de que, ao contrário dos medicamentos anteriores, a enzalutamida não apresenta evidência de hepatotoxicidade ou elevação das enzimas hepáticas e, no geral, apresenta efeitos secundários mínimos.242

outros antiandrogénios que estão actualmente a ser explorados para o tratamento da CRPC metastática incluem EPI-506, que, ao contrário dos outros antiandrogénios, se liga ao Domínio N-terminal ar AF-1.Embora muito bem sucedido nos ensaios pré-clínicos, resta saber como se irá realizar nos ensaios clínicos de fase I/II.Paradoxalmente, a administração de níveis suprafisiológicos de testosterona, presumivelmente em parte por restauração da sensibilidade aos antiandrogénios, também demonstrou ser promissora no tratamento da CRPC metastática. Um estudo piloto realizado em 16 doentes com CRPC assintomáticos com carcinoma da próstata metastático baixo a moderado, tratados com níveis cíclicos rápidos de testosterona sérica elevada (suprafisiológica) e baixa (nível de testosterona sérica próximo de castrato) resultou na redução do nível de PSA e na resposta radiográfica.Esta estratégia foi denominada terapêutica androgénica bipolar (BAT) e mostra grande promessa no tratamento de doentes CRPC, embora ensaios maiores são necessários para uma avaliação mais aprofundada.