Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. O Factor Xa, em complexo com outros factores, converte então a protrombina em trombina, o que leva à formação de um tampão hemostático, convertendo o fibrinogénio em fibrina e induzindo assim a hemostase local. Este processo também pode ocorrer na superfície de plaquetas ativadas.
o efeito de NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante) sobre a coagulação em doentes com ou sem hemofilia foi avaliado em diferentes modelos de sistemas. Em um modelo in vitro de tecido-fator-iniciada a coagulação do sangue (Figura A)2, a adição de NovoSeven (coagulação fator viia (recombinante)) aumentou a taxa e o nível de geração de trombina em normal e hemofilia sangue, com um efeito mostrado no NovoSeven (coagulação fator viia (recombinante)) concentrações tão baixas como 10 nM. Neste modelo, o sangue humano fresco foi tratado com inibidor da tripsina do milho (ICC) para bloquear a via de contacto da coagulação sanguínea. O factor tecidular (TF) foi adicionado para iniciar a coagulação na presença e ausência de NovoSeven (factor viia da coagulação (recombinante)) para ambos os tipos de sangue.
num modelo separado, e de acordo com relatórios anteriores 3, o aumento das doses de NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante) no plasma hemofílico demonstrou um aumento dependente da dose na geração de trombina (Figura B). Neste modelo, o plasma normal rico em plaquetas e hemofilia foi ajustado com plasma autólogo para 200.000 plaquetas/µl. A coagulação foi iniciada por adição de factor tecidular e CaCl2. A geração de trombina foi determinada na presença de um substrato de trombina e de várias concentrações adicionadas de rFVIIa.
a Figura de Um
Figura B
TF-iniciada a coagulação do normal e hemofilia Um plasma rico em plaquetas na presença do rFVIIa.
farmacocinética
hemofilia A ou B
deficiência congénita de Factor VII
a concentração plasmática normal de Factor VII é 0. 5 µg / mL. Níveis de Factor VII de 15-25% (0, 075 – 0.125 µg / mL) são geralmente suficientes para atingir a hemostase normal. 5 um indivíduo de 70 kg com deficiência de FVII (volume plasmático de aproximadamente 3000 mL) necessitaria assim de 3, 2 – 5, 4 µg/kg de NovoSeven (factor viia de coagulação (recombinante)) para garantir a hemostase, assumindo uma recuperação de 100%. Uma vez que a recuperação plasmática média de NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante) é de 20% para doentes com deficiência em FVII, seria necessário um intervalo de dose de NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante) de 16-27 µg/kg para atingir níveis plasmáticos de FVII suficientes para a hemostase.
estudos clínicos
não foram efectuadas comparações directas com outros produtos da coagulação, pelo que não se podem tirar conclusões sobre a segurança ou eficácia comparativas.
Hemofilia A ou B com Inibidores de Fator VIII ou Fator IX
Protocolo Aberto, Use
O maior número de pacientes que receberam NovoSeven (coagulação fator viia (recombinante)) durante a fase experimental, de desenvolvimento de produtos foram em um protocolo aberto de estudo (Estudo A)6,7,8 que começou inscrição em 1988, logo após a conclusão do estudo de farmacocinética. Estes doentes incluíram pessoas com hemofilia do tipo A ou B (com ou sem inibidores), pessoas com inibidores adquiridos do Factor VIII ou Factor IX, e alguns doentes com deficiência de FVII. As situações clínicas foram diversas e incluíram hemorragias musculares / articulares, hemorragias mucocutâneas, profilaxia cirúrgica, hemorragias intracerebrais e outras situações emergentes. Os esquemas posológicos foram sugeridos pela Novo Nordisk, mas foram sujeitos à opção do investigador. Os resultados clínicos não foram notificados de forma padronizada. Por conseguinte, os dados clínicos do estudo A são problemáticos para a avaliação da segurança e eficácia do medicamento por métodos estatísticos.
Dosagem de Estudo
duplo-cego, randomizado comparação experimental (Estudo B)9 de dois níveis de dose de NovoSeven (coagulação fator viia (recombinante)), no tratamento das articulações, músculos e hemorragias mucocutâneas foi realizado na hemofilia A e B em pacientes com e sem inibidores. Os doentes receberam NovoSeven (factor viia da coagulação (recombinante)) assim que puderam ser avaliados nos centros de tratamento (4 a 18 horas após a ocorrência de hemorragia). Trinta e cinco doentes foram tratados com a dose de 35 µg/kg (59 episódios hemorrágicos nas articulações, 15 músculos e 5 mucocutâneos) e 43 doentes foram tratados com a dose de 70 µg/kg (85 episódios hemorrágicos nas articulações e 14 músculos). A dose deve ser repetida em intervalos de 2, 5 horas, mas variou até quatro horas em alguns doentes. A eficácia foi avaliada às 12 ± 2 horas ou no final do tratamento, consoante o que ocorreu primeiro. Com base numa avaliação subjectiva pelo investigador, as respectivas taxas de eficácia para os grupos de 35 e 70 µg/kg foram: excelentes 59% e 60%, eficazes 12% e 11%, e parcialmente eficazes 17% e 20%. O número médio de injecções necessárias para atingir a hemostase foi de 2, 8 e 3, 2 para os grupos de 35 e 70 µg/kg, respectivamente.
um doente no grupo de 35 µg/kg e três no grupo de 70 µg/kg apresentaram acontecimentos adversos graves que não foram considerados relacionados com NovoSeven (factor viia da coagulação (recombinante)) . Duas mortes não relacionadas ocorreram.; um paciente morreu de SIDA e o outro de hemorragia intracraniana secundária ao trauma.Foram realizados dois ensaios clínicos (estudos C E D) para avaliar a segurança e eficácia da administração de rFVIIa durante e após cirurgia em doentes com hemofilia A ou B com inibidores.
o estudo C foi um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, em grupo paralelo (29 doentes com hemofilia A ou B e inibidores ou inibidores adquiridos para FVIII/FIX, submetidos a procedimentos cirúrgicos major ou minor). 10 doentes receberam rFVIIa intravenosa em bólus (35 µg / kg, N = 15; ou 90 µg/kg, N=14) antes da cirurgia, intra-operativamente conforme necessário, e depois a cada 2 horas durante as 48 horas seguintes, com início no encerramento da ferida. Foram administradas doses adicionais a cada 2 a 6 horas até 3 dias adicionais para manter a hemostase. Após um máximo de 5 dias de tratamento em dupla ocultação, a terapêutica pode ser continuada, se necessário, de forma aberta (90 µg/kg de rFVIIa recombinante, a cada 2-6 horas). A eficácia foi avaliada durante o período intra-operatório e pós-operatório desde o momento do encerramento da ferida (hora 0) até ao dia 5.
Quando eficácia avaliações em cada ponto foram tabulados por último valor transportado abordagem (pacientes que completaram o estudo cedo, tendo alcançado eficaz hemostasia, foram contados como “eficaz”e aqueles que descontinuaram devido à falha do tratamento ou eventos adversos foram considerados como “ineficaz”em cada ponto de tempo a partir de então), os resultados no final dos 5 dias de tratamento duplo-cego período foram resumidos na tabela abaixo. Vinte e três doentes completaram com sucesso todo o estudo (incluindo o período aberto após o período de dupla ocultação de 5 dias) com hemostase satisfatória.
Estudo C: Dose de Comparação de Eficácia em Grandes e Pequenas Cirurgias LastValue Transportadas*
| Número de efetivos (E) e ineficaz (I) as respostas em cada grupo de dose | |||||||||||
| Cirurgia de Grande porte | Pequenas Cirurgias | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
> Total (n =29) |
|||||||
| E | EU | E | EU | E | EU | E | EU | E | Eu | ||
| Intra-Operatória | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Pós-Op | |||||||||||
| Hora | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Dia | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *Pacientes que completaram o estudo cedo, tendo alcançado eficaz hemostasia, foram contados como eficaz no subsequentes pontos, e os pacientes que descontinuaram devido à falha do tratamento ou eventos adversos foram considerados como ineficaz em pontos de tempo subsequentes. Apenas avaliações eficazes foram contados como hemostase bem sucedida (avaliações de “parcialmente eficaz” não foram contados). Dez doentes completaram o estudo no dia 5 porque a hemorragia tinha desaparecido e tiveram alta do hospital. Três doentes desistiram do estudo devido a uma terapêutica ineficaz e um doente deixou o estudo devido a um acontecimento adverso. | |||||||||||
E: número de doentes em que o tratamento com rFVIIa foi eficaz; I: número de doentes em que o tratamento com rFVIIa foi ineficaz
estudo C: Posologia por categoria de Cirurgia
antes da cirurgia, foi administrada uma dose de bólus de 90 µg/kg de rFVIIa tanto aos grupos de bólus como aos grupos de perfusão contínua. O grupo de injecção em bólus recebeu então 90 µg/kg de rFVIIa por via I. v. injecção em bólus de 2 em 2 horas durante o procedimento e nos primeiros 5 dias, depois de 4 em 4 horas do dia 6 ao dia 10. O grupo de perfusão contínua recebeu 50 µg/kg/h rFVIIa por via I. v. perfusão contínua durante os primeiros 5 dias, e perfusão de 25 µg/kg / h do dia 6 ao dia 10. Em ambos os grupos tratados com rFVIIa, foram permitidas duas doses de salvamento em bólus de 90 µg/kg durante qualquer período de 24 horas.
os grupos de tratamento com bólus (90 µg/kg) e perfusão contínua (50 µg/kg / h) demonstraram eficácia comparável na realização e manutenção da hemostase na grande cirurgia, desde o encerramento da ferida até ao dia 10. Para o Mundial de Hemostasia Tratamento de Avaliação para o sucesso na obtenção e manutenção de hemostasia no final do período de estudo, o tratamento foi avaliado como sendo eficaz em 9 pacientes (75%) e ineficaz em 3 pacientes (25%) para ambos os grupos de tratamento.
Quando eficácia avaliações em cada ponto foram tabulados por último valor transportado abordagem (pacientes que completaram o estudo cedo, tendo alcançado eficaz hemostasia, foram contados como “eficaz” em cada ponto de tempo, e aqueles que descontinuaram devido à falha do tratamento contado como “ineficaz” em cada ponto de tempo a partir de então), os resultados foram resumidos na tabela abaixo.
estudo D: eficácia da posologia em bólus vs. Infusão contínua em Cirurgia de Grande porte – Último Valor Transportado*
| Número de efetivos (E) e ineficaz (I) respostas em cada grupo de dose |
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| Bolus de Injecção (rFVIIa 90µg/kg) n = 12 |
Infusão Contínua (rFVIIa 50µg/kg/h) n =12 |
||||
| E | eu | E | eu | ||
| Pós-Op | |||||
| Hora | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Dia | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *Pacientes que completaram o estudo cedo, tendo alcançado a hemostasia contado como efetivo subsequentes os pontos temporais, e os doentes que interromperam devido a falência do tratamento, foram considerados ineficazes nos pontos temporais subsequentes. Oito doentes completaram o estudo mais cedo porque a hemorragia tinha desaparecido e tiveram alta do hospital. Quatro pacientes desistiram do estudo devido a uma terapia ineficaz e um paciente deixou o estudo devido a uma hemartrose que foi descrita como um evento adverso. | |||||
E: número de doentes em que o tratamento com rFVIIa foi eficaz; I: número de doentes em que o tratamento com rFVIIa foi ineficaz
estudo D: Posologia pelo Grupo de tratamento
deficiência congénita de Factor VII
foram recolhidos dados da literatura publicada e de fontes internas para 70 doentes com deficiência de Factor VII tratados com NovoSeven (factor viia de coagulação (recombinante)) em 124 episódios hemorrágicos, cirurgias ou regimes de profilaxia. Trinta e dois destes doentes foram incluídos em ensaios de emergência e de uso compassivo realizados por Novo Nordisk (43 episódios hemorrágicos não cirúrgicos, 26 cirurgias).; 35 foram relatados na literatura (20 cirurgias, 10non-cirúrgica de episódios de sangramento, 4 casos de cesariana ou parto vaginal, e 10 casos de longo prazo, profilaxia, e 1 caso de sobre-demanda terapia); e 3 foram a partir de um registro mantido pelo Hemofilia e Trombose Sociedade de Pesquisa (9 episódios de sangramento, 1 de cirurgia). A dose variou entre 6-98 µg/kg administrada de 2 a 12 horas (excepto para profilaxia, onde as doses foram administradas de 2 vezes por dia até 2 vezes por semana). Os doentes foram tratados com uma média de 1-10 doses. O tratamento foi eficaz (a hemorragia parou ou o tratamento foi avaliado como eficaz pelo médico) em 93% dos episódios (90% para os doentes do ensaio, 98% para os doentes publicados, 90% para os doentes do registo HTRS).
hemofilia adquirida
foram recolhidos dados de quatro estudos no programa de uso compassivo conduzido pela Novo Nordisk e pelo registo da Hemophila e da Sociedade de investigação de trombose (HTRS). Um total de 70 doentes com hemofilia adquirida foram tratados com NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante) para 113 episódios hemorrágicos, cirurgias ou lesões traumáticas. Sessenta e um desses pacientes eram do programa de uso compassivo com 100 episódios de sangramento (68 não-cirúrgico e 32 cirúrgico de episódios de sangramento) e 9 pacientes eram do HTRS de registro com 13 episódios de sangramento (8-cirúrgicos, 3 cirúrgico e 2 episódios classificados como outros). O uso concomitante de outros agentes hemostáticos ocorreu em 29/70 (41%); 13 (19%) recebeu mais de um agente hemostático. Os agentes hemostáticos mais comuns utilizados foram antifibrinolíticos, Factor VIII e concentrados de complexos de protrombina activados.
os programas de uso compassivo e o registo HTRS não foram concebidos para seleccionar doses ou comparar a eficácia ou eficácia de primeira linha quando utilizados após falha de outros agentes hemostáticos (tratamento de recurso). Não se observou uma resposta à dose em doses entre 70-90 µg/kg.Eficácia por grupo de Dose, para doentes a receber Doses entre < 61 e > 90 µg / kg rFVIIa, programas de uso compassivo e registo HTRS
2. Butenas, S., et al. : Mechanism of factor VIIa-dependent coagulação in hemophilia blood, Blood 2002; 99: 923-930. Figure a Copyright American Society of Hematology, used with permission.
3. Allen, G. A., et al. : O efeito do nível de factor X na geração de trombina e o efeito procoagulante do factor VII activado num modelo celular de coagulação, coagulação sanguínea e fibrinólise 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Treatment of Factor VII deficiency with recombinante Factor VIIa, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1):155-158.
6. Lusher, J., et al. : Experiência clínica com Factor VIIa recombinante, coagulação sanguínea e fibrinólise 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: factor viia recombinante em episódios hemorrágicos articular e muscular, Hemostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : Uma comparação aleatória, em dupla ocultação, de dois níveis posológicos de factor VIIa recombinante no tratamento de hemorragias articulares, musculares e mucocutâneas em pessoas com hemofilia A e B, com e sem inibidor, hemofilia 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al.: Estudo prospectivo, randomizado, com duas Doses de rFVIIa (NovoSeven (factor viia de coagulação recombinante)) em doentes Hemofílicos com inibidores submetidos a cirurgia, trombose e Hemostase 1998; 80: 773-778.