O Significado Prognóstico da Capacidade Inspiratória em Hipertensão Arterial Pulmonar

Resumo

Fundo: Pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) apresentar-se com um alterados a capacidade inspiratória (CI), refletindo dinâmica hiperinflação (DH), que leva a restrições mecânicas e de excesso de demanda ventilatória, particularmente durante o exercício, resultando em dispnéia de esforço. Objectivo: Avaliação das consequências a longo prazo da alteração do IC e da DH na HAP. Métodos: 50 doentes com HAP diagnosticada de novo foram recrutados prospectivamente. Todos os doentes foram avaliados através de cateterização cardíaca direita, teste de 6 minutos a pé (6MWD), teste da função pulmonar e teste de exercício cardiopulmonar, incluindo a avaliação da IC. Resultados: 37 pacientes com HAP idiopática e 13 pacientes com condições associadas com HAP (29 do sexo feminino; com idade média de 51.6 ± 15.1 anos; Organização Mundial da Saúde, de classe, de 2,7 ± 0.6) apresentou uma média de pressão arterial pulmonar de 42,8 ± 15.9 mm Hg e resistência vascular pulmonar (PVR) de 737, 2 ± 592, 8 dyn*s/cm5. O IC médio em repouso foi de 87, 2 ± 17, 3% pred. A análise Kaplan-Meier revelou que doentes com IC em repouso >89% pred. teve uma sobrevivência de 5 anos significativamente melhor do que aqueles com valores mais baixos (94, 1 vs. 75, 1%; log-rank p = 0, 036). A análise univariada identificou IC em repouso (%pred.) como predictor da sobrevivência com uma taxa de risco (HR) de 5, 05 (intervalo de confiança de 95%, IC, 0, 97-26, 24, p = 0, 054). Na análise multivariada, incluindo PVR, QUE classe, 6MWD e o pico de consumo de oxigênio como covariáveis, IC em repouso permaneceu um preditor independente de sobrevida (HR: 8.06, IC 95% 0.92-70.34; p = 0.059). DH expressa como ΔIC ou hiperinflação estática expressa como IC/capacidade pulmonar total em repouso não revelou qualquer significado prognóstico. Conclusão: em doentes com HAP, IC em repouso tem significado prognóstico no momento do diagnóstico.

© 2014 S. Karger AG, Basel

introdução

hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por remodelação vascular pulmonar progressiva e disfunção ventricular direita conduzindo a insuficiência cardíaca direita . Na maioria dos pacientes, o primeiro sintoma é dispneia exercional levando à diminuição da capacidade de exercício, o que, por sua vez, afeta dramaticamente a qualidade de vida dos pacientes com HAP . No passado, a avaliação dos factores de prognóstico identificou vários parâmetros relacionados com a capacidade de exercício dos doentes com HAP, tais como o teste da distância a pé de 6 minutos (6MWD), o pico de absorção de oxigénio (pico VO2) ou o equivalente ventilatório para o dióxido de carbono nos doentes com HAP .

recentemente, as anomalias da mecânica respiratória detectadas durante os testes de exercício cardiopulmonar (CPET) foram descritas em doentes com HAP, principalmente num subgrupo de doentes com HAP idiopática, mas também em doentes com hipertensão pulmonar tromboembólica crónica . Uma capacidade de inspiração alterada (IC) em repouso, com uma diminuição dinâmica durante o exercício, acompanhada por um aumento no volume do pulmão expiratório final e restrição do volume das marés (VT), é conhecida como hiperinflação dinâmica (DH), e foi descrita em aproximadamente 60% dos doentes com HAP que diferenciam os chamados “hiperinfladores” dos “não-hiperinfladores”. As causas para a deficiência mecânica respiratória em pacientes com HAP não são completamente compreendidos, mas possíveis explicações incluem a obstrução das vias aéreas periféricas, devido às forças mecânicas agindo em vias aéreas periféricas pela dilatada precapillary artérias pulmonares ou locais de eventos inflamatórios .

até agora, o impacto prognóstico de uma IC alterada em repouso tem sido melhor descrito em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). A IC prevista em repouso (%pred.) e o IC em relação à capacidade pulmonar total (TLC) em repouso tem sido provado prever todas as causas e mortalidade respiratória . Além disso, foi demonstrado que estes parâmetros estavam bastante relacionados com dispneia exercional e intolerância ao exercício do que com parâmetros derivados de medições estáticas da função pulmonar . A medição do IC pode ser realizada de forma fiável através do registo de ciclos de fluxo-volume em repouso e no exercício máximo durante a CPET de rotina, pelo que pode ser identificado um subgrupo específico de doentes com HAP com insuficiência respiratória .Portanto, hipotetizamos que IC e DH poderiam ser fatores de prognóstico na PAH.

doentes e métodos

avaliámos prospectivamente uma coorte de doentes com HAP no centro de hipertensão pulmonar (Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário de Giessen) de Giessen, Alemanha, entre Março de 2007 e julho de 2009, que foi seguida até maio de 2013. O Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Giessen aprovou o estudo (aprovação n ° 113/11). Apenas pacientes com HAP recentemente diagnosticado na primeira apresentação ao nosso centro onde se inscreveu neste estudo. Com base na detecção de HD num grupo heterogéneo de doentes com hipertensão pulmonar pré-tratada em 2007, o estudo actual foi planeado para acompanhar prospectivamente os doentes do grupo 1 sem terapêutica prévia com HAP .

doentes com PH classificados no grupo 2-5 da Organização Mundial de Saúde (OMS) com história de tabagismo ≥10 anos e evidência significativa de um padrão ventilatório obstrutivo e/ou restritivo, volume expiratório forçado em 1 s (FEV1)/capacidade vital ≤70% e/ou TLC ≤80% pred. foram excluídos do estudo. Além disso, foram excluídos os doentes que não puderam ser submetidos a CPET com medição de IC no momento da apresentação inicial e os doentes que não tinham dados de acompanhamento.

Todos os PAH pacientes foram diagnosticados de acordo com as diretrizes atuais e foram incluídas quando o diagnóstico do grupo 1 PAH foi confirmada pelo direito cateterismo cardíaco com base em uma média de pressão arterial pulmonar (pmap) ≥25 mm Hg, um arterial pulmonar pressão em cunha (PAWP) <15 mm Hg e a pulmonar e a resistência vascular (PVR) ≥240 dyn*s/cm, e a exclusão de doenças concomitantes, não é compatível com o diagnóstico de HAP .

todos os doentes com HAP incluídos foram submetidos a um teste da função pulmonar, cateterização do CPET e do coração direito, e foi avaliada a classificação funcional da OMS, níveis de peptídeo natriurético do cérebro (BNP).

os testes da função pulmonar foram realizados de acordo com as recomendações actuais e foram apresentados como percentagens dos valores normais previstos de acordo com as orientações da sociedade respiratória Europeia (Mastercreen Body®, ViaSys Healthcare®; Jaeger) . IC previsto foi calculado como previsto TLC menos capacidade residual funcional prevista, como descrito anteriormente .

realizou-se um sintoma-limitado incremental CPET (Vmax 229®, Carefusion®) de acordo com as recomendações atuais usando um ciclo ergômetro em semisupine posição, com um total inicial de aquecimento de 2 minutos, seguido por um aumento de 30 W a cada 2 min até o exercício foi encerrado, devido ao exercício de limitação de sintomas pelo paciente ou porque os pontos foram alcançados . Os pacientes foram convidados a exercitar até seu limite individual. A medição do IC foi realizada duas vezes em repouso e uma vez durante o exercício máximo, enquanto o valor médio de ambas as medições em repouso foi utilizado no estudo. As manobras IC foram realizadas e analisadas como descrito em detalhe anteriormente .

DH foi definido como uma diminuição na IC (ΔIC) durante o exercício máximo ≥150 ml, que foi validado anteriormente para doentes com DPOC . Para uma análise mais aprofundada, a população de doentes foi separada para ∆IC e dicotomizada com um valor ≥ – 150 ml para caracterizar hiperinfladores e não-hiperinfladores. A hiperinflação estática foi avaliada pelo CI em repouso como percentagem de TLC (IC/TLC) .

após o recrutamento dos doentes para o estudo, o tratamento com terapêuticas vasoativas pulmonares foi iniciado de acordo com as orientações actuais . Os dados de acompanhamento foram obtidos a partir da base de dados local de HAP, enquanto os doentes eram regularmente acompanhados a cada 3-6 meses. O agravamento clínico foi definido como a necessidade de iniciar terapêuticas adicionais específicas para a HAP, agravamento da função cardíaca direita, redução na DP 6 em >20% em comparação com os valores basais, agravamento da classe funcional, transplante ou morte devido a todas as causas.

os dados são expressos como médias ± DP para os parâmetros normalmente distribuídos, ou como intervalos medianos e interquartil. O teste T de duas caudas ou o teste Mann-Whitney U foram utilizados para testar diferenças entre grupos, conforme adequado. Foram utilizadas análises Kaplan-Meier com teste log-rank para avaliar as diferenças de sobrevivência, dependendo da avaliação inicial de IC e DH. Modelos de regressão à Cox univariato e multivariato foram usados para avaliar preditores independentes para a sobrevivência a longo prazo. p < 0, 05 foi considerado estatisticamente significativo; para comparações entre grupos, foi considerada a correção de Bonferroni para testes múltiplos. Para a análise da sobrevivência, doentes em que se separaram na mediana da CI em repouso ou num valor de-150 ml de ΔIC. A análise estatística foi realizada usando SPSS, versão 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., EUA).

resultados

incluímos 50 doentes com HAP (29 mulheres e 21 homens): 37 doentes com HAP idiopática, 9 doentes com HAP associada a doenças do tecido conjuntivo, 2 doentes com hipertensão portopulmonar e 2 doentes com HAP devido a doença cardíaca congénita. Os doentes apresentaram uma idade média de 51, 6 ± 15, 1 anos e um índice de Massa Corporal (IMC) de 26 ± 4, 6. Os pacientes apresentaram um precapillary PH com um pmap de 42,8 ± 15,9 mm Hg, PAWP de 7,9 ± 3,2 mm Hg e severamente aumentado PVR de 737.2 ± 592.8 dyn*s/mc5, enquanto a QUE classe funcional foi de 2,7 ± 0.6. Os níveis de BNP foram elevados a 125,3 ± 158, 6 pg / ml. Os testes da função pulmonar não revelaram anomalias ventilatórias obstructivas ou restritivas, para além do fluxo expiratório forçado a 50% de FVC (FEF50) e 25% (FEF25; % pred.), que foram reduzidos, indicando pequenas doenças nas vias aéreas. A capacidade de exercício foi significativamente reduzida com o pico VO2 de 13, 7 ± 5, 1 ml*kg-1min-1 (50, 8 ± 15, 3% pred.) e um 6MWD de 412 ± 112 m (Quadro 1). As medições de carbono inorgânico revelaram uma concentração de carbono inorgânico de base média de 87, 2 ± 17, 3%. com uma diminuição do repouso para o exercício máximo de -104 ± 320 ml (ΔIC).

Vinte e um PAH pacientes apresentaram significativa hiperinflação com ΔIC ≥150 ml (média ΔIC de -386 ± 235 ml), enquanto 29 pacientes apresentaram um nonhyperinflation padrão (ΔIC de 100 ± 201 ml; p < 0.001). A função pulmonar clínica e os parâmetros hemodinâmicos não diferiram significativamente entre hiperinfladores e não hiperinfladores para além do IC/TLC (Tabela 2).

doentes com IC mediana no repouso >89% pred. demonstrou um FEV1 significativamente mais elevado, IC / TLC em repouso e TLC, enquanto a diminuição de IC de repouso para exercício máximo de -190 ± 330 ml não foi significativa em comparação com um IC ≤89% pred. em repouso (ΔIC, p = 0, 07). IMC e parâmetros funcionais e hemodinâmicos não diferiram (Tabela 1).

Análise de Sobrevivência

os doentes foram seguidos durante um período de até 74 meses durante o qual 8 doentes morreram. Os tempos de sobrevivência globais de 1, 3 e 5 anos foram de 96, 0, 91, 3 e 84, 7%, respectivamente. Em comparação, os pacientes que morreram exibiram uma capacidade de exercício significativamente reduzida com uma diminuição de 6MWD, pico VO2 e pico da taxa de trabalho incremental do ciclo (Wpeak), no entanto, não foram evidentes diferenças no IC, função pulmonar e parâmetros hemodinâmicos (Tabela 3).

Quando dicotomizada em média, de Kaplan-Meier de sobrevida parcelas revelou uma melhor de 5 anos de sobrevida para pacientes com IC em repouso ≥89% pred. comparadas com as com IC inferior em repouso (94, 1 vs. 75, 1%; log-rank p = 0, 036; Fig. 1). Adicionalmente, em doentes com IC em repouso ≤89% pred., a mortalidade foi 5 vezes aumentada, enquanto que o IC em repouso foi um preditor da mortalidade por todas as causas com uma taxa de risco (HR) de 5, 05 (intervalo de confiança 95%, IC, para HR 0, 97-26, 24; p = 0, 054). Quando a idade e o sexo foram adicionados ao modelo de regressão de Cox, IC em repouso permaneceu um preditor independente de sobrevida (HR 9.06, IC 95% RH 1.23-66.65; p = 0,03).

Mais multivariada de Cox análise de regressão, incluindo PVR, QUE classe, 6MWD e VO2 pico como covariáveis detectado IC em repouso como significativa com a sobrevida (p = 0.059; HR 8.06, IC 95% RH 0.92-70.34).

ΔIC não adicionou nenhum valor prognóstico significativo. Os gráficos de sobrevivência Kaplan-Meier não revelaram qualquer diferença estatística no ΔIC quando dicotomizado a-150 ml (Fig. 2). Regressão de Cox com ΔIC como variável contínua (p = 0.665; HR 1.01, IC 95% RH 0.964-1.06) e quando dicotomizada (p = 0,65; HR 1.4, 95% IC para HR 0, 33-6, 07) nem mostraram qualquer poder preditivo. Além disso, o IC/TLC em repouso não revelou qualquer valor prognóstico significativo (dados não apresentados). Não foram apresentadas diferenças relativamente ao agravamento clínico de IC, IC/TLC em repouso e ΔIC quando analisado dicotomizado ou como covariato contínuo (dados não apresentados).

discussão

em doentes com HAP, um padrão respiratório alterado com IC ligeiramente reduzido em repouso e DH durante o exercício máximo pode contribuir para a intolerância ao exercício e a dispneia, como descrito recentemente .

cerca de 60% dos doentes com HAP apresentam obstrução subclínica do fluxo de ar periférico, o que leva a ‘captura de ar’ dinâmica conhecida como DH durante o exercício máximo . No presente estudo, mediu-se IC durante a CPET em doentes com HAP sem terapêutica prévia para avaliar IC e DH como factores de prognóstico.

o grupo de estudo consistiu em doentes com HAP (1 OMS), que tinham maioritariamente HAP idiopática num estado avançado da doença (2, 7 ± 0, 6 OMS). Por definição, estes doentes não apresentam um padrão restritivo ou obstrutivo significativo nos testes da função pulmonar. A alteração média de CI durante o exercício máximo foi de-104 ± 320 ml em toda a população do estudo. A repetibilidade das medições de IC durante a CPET para estimar a DH em pacientes com DPOC foi mostrada anteriormente e apesar da falta de dados para pacientes com HAP, nós assumimos que não há diferença na repetibilidade e confiabilidade.

em contraste com Laveneziana et al. , uma diminuição significativa no IC >150 ml foi exibida por 42% dos doentes com HAP. Esta discrepância é explicada pelas diferenças metodológicas: enquanto o nosso estudo definiu DH num limiar >150 ml, Laveneziana et al. DH definida como qualquer diminuição no IC durante o exercício. Embora não existam dados validados para um valor-limite de DH para doentes com HAP, Laveneziana e outros. utilizar uma DH média de-150 ± 460 ml no grupo de hiperinflação PAH que está significativamente associada a dispneia de esforço e , portanto, assumimos que a diminuição clínica importante do IC durante o exercício é ≥150 ml, tal como validado para doentes com DPCO . Em nossa população de pacientes, não foram evidentes diferenças significativas entre os hiperinfladores e não-hiperinfladores no que diz respeito à função pulmonar clínica e parâmetros hemodinâmicos, o que está em linha com os achados de Laveneziana et al. .

em doentes com HAP, o IC em repouso é ligeiramente mas significativamente reduzido em comparação com os controlos saudáveis . No nosso estudo, doentes com IC em repouso >89% pred. exibiu uma mais forte, mas significante declínio na IC durante o exercício, em comparação com IC em repouso ≤89% pred. Doentes com IC ≤89% préd. pode ser ainda limitada em sua capacidade de exercício, como refletido por uma redução de IC/TLC em repouso e a subsequente restrição de expansão de VT – não só durante o exercício, mas também em repouso – indicando grave insuficiência nos mecanismos respiratórios neste subgrupo de pacientes. Pode-se especular que o IC reduzido é um indicador de diminuição da ventilação durante o exercício e, portanto, influencia o VO2 máximo, como tem sido sugerido em pacientes com DPOC .

acima de tudo, o presente estudo indica pela primeira vez que o CI em repouso é um preditor da mortalidade por todas as causas em doentes com HAP. Descobrimos que pacientes com HAP com IC em repouso > 89% pred. apresentou um prognóstico significativamente melhor a longo prazo (sobrevivência de 1, 3 e 5 anos) do que os doentes com IC inicial ≤89% préd. Calculámos um aumento de 5% na sobrevivência por unidade de aumento no IC em repouso. Por conseguinte, IC em repouso ≤89% pred. está associada a uma mortalidade por todas as causas 5 vezes superior. Curiosamente, ΔIC e a razão IC / TLC em repouso, que tanto expressam DH como hiperinflação estática, não revelaram qualquer significado prognóstico. Confirmando dados publicados anteriormente, foram observados níveis significativamente mais baixos de VO2 peak, wpeak e 6MWD em pacientes que morreram durante o acompanhamento (Tabela 3).

em doentes com DPOC, a razão IC/TLC e IC em repouso são parâmetros de prognóstico potentes de mortalidade respiratória específica de todas as causas e doenças, bem como a ocorrência de exacerbações que requerem hospitalização .

na DPOC, valores-limite para IC em repouso ≤80% pred. e para IC / TLC em repouso ≤25% foram identificados como indicadores prognósticos. Valores mais baixos indicam hiperinflação mais grave em pacientes com DPOC, o que está em contraste com o nosso estudo em pacientes com HAP, que apresentaram um valor-limite mais elevado para IC em repouso .

notavelmente, tanto quanto sabemos, nenhum estudo atual na COPD descreve o aprisionamento dinâmico do ar medido como ΔIC como um fator de prognóstico.

o que esta observação adiciona à nossa compreensão dos mecanismos respiratórios na HAP? A causa do padrão respiratório alterado na HAP com um IC reduzido em repouso e DH é atribuída a obstrução subclínica das vias aéreas pulmonares periféricas e fraqueza muscular inspiratória e expiratória na doença grave . Adicionalmente, observou-se uma redução significativa da IC em repouso e diminuição ao longo do exercício associada a insuficiência funcional em doentes com insuficiência cardíaca crónica . Em comparação com os doentes com HAP, a limitação do fluxo expiratório na insuficiência cardíaca crónica esteve mesmo ausente em repouso, mas o fluxo expiratório diminuiu durante o exercício. Isto é suportado pelos nossos dados que indicam doença periférica das vias aéreas pequenas com FEF50 e FEF25 reduzidos em todo o grupo de estudo, e uma diminuição mais pronunciada, embora não estatisticamente significativa, no subgrupo de hiperinfladores. No entanto, a principal limitação da intolerância ao exercício em doentes com HAP é devida a uma hemodinâmica pulmonar diminuída, enquanto que a HD ou uma IC reduzida em repouso são apenas outros factores que contribuem para o efeito.

o nosso estudo prospectivo não conseguiu demonstrar consequências a longo prazo da DH no que respeita ao tempo de agravamento clínico e sobrevivência global. Apenas o padrão respiratório alterado, que foi demonstrado pelo CI em repouso, tem um impacto na sobrevivência global. A utilidade do IC em repouso como fator de prognóstico é, portanto, provavelmente pequena e possivelmente reflete um subgrupo de pacientes com HAP com falta de ar devido a um estado avançado geral de doença. Este subgrupo de pacientes pode ser facilmente identificado pelo CPET com medições de manobras IC em repouso e durante o exercício máximo. Embora não significativo, doentes com HAP com IC em repouso ≤89% pred. tendem a demonstrar mais comprometimento na hemodinâmica pulmonar e estado funcional. A medição adicional do IC em repouso durante a CPET pode identificar facilmente os doentes com HAP em risco, para além dos factores de prognóstico já estabelecidos derivados da CPET.

as limitações deste estudo incluem a pequena população de pacientes em um único estudo de centro, um viés de seleção, que foi revelado pela melhor sobrevivência a longo prazo em nosso grupo de estudo selecionado, e poucos casos em nosso coorte para realizar análises multivariadas. Não fomos capazes de diferenciar entre mortes relacionadas com o PH e não relacionadas com o PH devido ao pequeno tamanho do grupo de estudo. Como apenas 8 pacientes desta coorte morreram, a análise da curva característica operadora do receptor teve uma potência estatística muito baixa; portanto, a confirmação de nossos dados por análises futuras em coortes de pacientes maiores são obrigatórias.Em conclusão, este é o primeiro estudo a avaliar o IC como factor de prognóstico nos doentes com HAP. O IC em repouso demonstrou significância prognóstica num subgrupo de doentes com HAP com um aumento de 5% na sobrevivência por aumento de 1% na IC, enquanto a DH não serviu como factor de prognóstico. Para a avaliação da DH como preditor independente da mortalidade, são necessários estudos futuros em grupos de doentes maiores.

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