OMIM de Entrada # 177200 – SÍNDROME de LIDDLE 1; LIDLS1

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, pois a síndrome de Liddle-1 (LIDLS1) é causada por mutação heterozigótica no SCNN1B gene (600760), que codifica para a subunidade beta do renais epiteliais do canal de sódio (ENaC), no cromossomo 16p12.

síndrome de Liddle é uma desordem autossômica dominante, caracterizada por início precoce de sal-sensíveis hipertensão, hipocalemia, metabólicas ao alkalosis, e supressão da atividade de renina plasmática e aldosterona secreção (resumo por Yang et al., 2014).

Heterogeneidade Genética da Síndrome de Liddle

síndrome de Liddle-2 (618114) é causada por mutação no SCNN1G gene (600761), que codifica a ENaC gama subunidade. A síndrome de Liddle-3 (618126) é causada por mutação no gene SCNN1A (600228), que codifica a subunidade alfa ENaC.

Hanukoglu e Hanukoglu (2016) forneceram uma revisão detalhada da família de genes ENaC, incluindo estrutura, função, distribuição de tecidos e doenças hereditárias associadas.

Liddle et al. (1963) descreveu a hipertensão associada a alcalose hipocaliémica que não foi devida a hiperaldosteronismo, mas sim a uma peculiaridade tubular renal. Três gerações foram afetadas, sem transmissão conhecida entre homens e homens. Botero-Velez et al. (1994) deu seguimento ao processo do Índice. Ela tinha 16 anos em 1960, quando foi estudada por Liddle et al. (1963) and found to have hypertension and hypokalemic metabolic alkalosis. Um irmão e uma irmã, com 14 e 19 anos, respectivamente, tiveram as mesmas anormalidades. O facto de a sua excreção urinária de aldosterona ter sido baixa, mesmo quando estavam a fazer uma dieta pobre em sódio, excluiu o aldosteronismo primário. A ingestão ou hipersecreção de outros mineralocorticóides foi excluída devido à descoberta de elevadas razões de sódio para potássio na saliva e suor, à falta de efeito da espironolactona na excreção electrolítica e hipertensão, e à excreção urinária normal de metabolitos glucocorticóides. A insuficiência Renal acabou por se desenvolver na proposta, que recebeu um transplante renal cadavérico em 1989, após o que o seu distúrbio resolveu-se com a normalização das respostas aldosterona e renina à restrição de sal. Estudos de Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), e outros confirmaram a descrição original de Liddle et al. (1963) e demonstrou que a amilorida e o triamtereno, mas não a espironolactona, eram tratamentos eficazes para a hipertensão e a hipocaliemia em doentes com esta síndrome, desde que a ingestão alimentar de sódio fosse restringida. Gardner et al. (1971) and Wang et al. (1981) found an enhanced influxo of sodium into red cells in patients with Liddle syndrome, but there was no generalized increase in the permeability of the cell membrane to sodium.

Hansson et al. (1995) described an African American kindred (K242) with Liddle syndrome in which the proband was an 11-year-old girl who had elevated blood pressure from 18 months of age. Ela também exibiu hipocaliemia e suprimiu a atividade da renina plasmática e a concentração de aldosterona. A hipertensão era resistente ao tratamento, mas acabou por melhorar o triamtereno em conjunto com uma dieta com baixo teor de sódio. Seu irmão de 13 anos também foi tratado com sucesso com triamtereno e dieta de baixo sal. Sua mãe, que tinha sido diagnosticada com hipertensão grave e hipocaliemia aos 15 anos, teve um acidente vascular cerebral aos 21 anos, o que a deixou com leve fraqueza residual do lado direito. Tamura et al. (1996) restudied 2 Japanese brothers with Liddle syndrome who were originally reported by Matsui et al. (1976) at ages 17 and 21 years. Um irmão tinha insuficiência renal crónica devido a nefrosclerose e estava a fazer hemodiálise aos 37 anos de idade. O outro irmão tomava medicamentos antihipertensores aos 41 anos de idade e tinha um filho afectado de 17 anos. A mãe dos irmãos tinha antecedentes de hipertensão e estava em hemodiálise por insuficiência renal crónica antes de morrer aos 72 anos. Além disso, 2 irmãs também tiveram hipertensão com baixa concentração plasmática de aldosterona, embora não fossem hipocaliémicas. Tamura et al. (1996) observou que hipocaliemia não é um achado universal entre os indivíduos afetados, como tinha sido observado no pedigree Liddle original (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) reported a large kindred (K176) in which 8 living and 2 deceased family members had had Liddle syndrome. The proband was a 16-year-old girl who was diagnosticed with hypertension at preschool age, with blood pressures ranging from 136/114 to 142/100 mmHg. O exame revelou hipertensão ligeira intermitente e hipocaliemia, bem como baixa actividade da renina plasmática e níveis de aldosterona. Houve uma história familiar de início precoce de hipertensão na mãe e em duas tias maternas, uma das quais teve um enfarte do miocárdio aos 44 anos de idade; duas outras tias maternas tiveram hipertensão relacionada com a gravidez. O avô materno de The proband morreu de complicações de doença cardiovascular hipertensiva em seus 70 anos, e sua mãe teve uma longa história de hipertensão e morreu de um acidente vascular cerebral aos 90 anos. O membro mais jovem da família afectado tinha 2 anos de idade e tinha pressões sanguíneas acima do percentil 90 para a idade e o Sexo; a sua actividade plasmática de renina e o nível de aldosterona estavam abaixo dos limites de detecção. Os autores observaram variabilidade na gravidade da hipertensão e hipocaliemia neste kindred, e sugeriram que a síndrome de Liddle pode ser subdiagnosticada entre os pacientes com hipertensão essencial ligeira.

Jeunemaitre et al. (1997) reported a family in which a mother and her 3 sons had Liddle syndrome and a heterozygous mutation in the SCNN1B gene. Todos os 4 doentes apresentaram início precoce de hipertensão moderada a grave, bem como hipocaliemia ligeira e níveis suprimidos de renina plasmática e aldosterona. A administração de 10 mg/dia de amilorida durante 2 meses normalizou a pressão arterial e os níveis plasmáticos de potássio de todos os 4 doentes, enquanto os níveis plasmáticos e urinários de aldosterona permaneceram Baixos. Foi observado um padrão semelhante após 11 anos de seguimento. Muitos dos parentes da mãe tiveram um derrame ou morte súbita antes dos 60 anos de idade.

Reviews

Scheinman et al. (1999) provided a comprehensive review of genetic disorders of renal electrolite transport. Cada uma das síndromes revisadas demonstrou o poder das técnicas moleculares e genéticas na definição da patofisiologia subjacente da doença humana. A abordagem do gene candidato foi aplicada diretamente no exemplo da síndrome de Liddle e pseudohypoaldosteronismo tipo I (264350).

clínico anormalidades em pessoas com síndrome de Liddle pode ser corrigida através de uma dieta baixa em sal plus antagonistas do epitélio do canal de sódio de distal nefrónio, mas não são melhoradas por antagonistas do mineralocorticoid receptor. Estas características sugerem que a hipertensão nestes doentes resulta de uma reabsorção excessiva de sódio no rim. Botero-Velez et al. (1994) sugeriu que a ativação constitutiva de qualquer componente do epitélio do canal de sódio complexo constitutivo ou de ativação do mineralocorticoid receptor, especificamente na coleta de túbulos, poderia explicar a síndrome.

Snyder et al. (1995) investigated the mechanism by which truncation of the C terminus of the beta and gamma subunits alter the function of the renal epitelial sodium channel. Eles identificaram um motivo conservado no C terminus de todas as 3 subunidades do canal de sódio que, quando mutado, reproduziu o efeito das truncações de Liddle. Além disso, tanto a truncação do terminus C como a mutação do motivo C-terminal conservado aumentaram a expressão superficial das proteínas quiméricas contendo o terminus C da subunidade beta. Assim, ao excluir um motivo conservado, as mutações na síndrome de Liddle aumentaram o número de canais de sódio na membrana apical, o que aumenta a absorção renal de sódio e cria uma predisposição para a hipertensão.

em estudos com Xenopus oocyte, Abriel et al. (1999) demonstrou que a sobreexpressão do tipo selvagem NEDD4 (602278) juntamente com o canal epitelial de sódio (ENaC) inibiu a actividade do canal. Estes efeitos foram dependentes da presença de motivos C-terminais PY do ENaC, e as alterações na actividade do canal foram devidas inteiramente a alterações nos números ENaC na membrana plasmática. Abriel et al. (1999) concluiu que o NEDD4 é um regulador negativo do ENaC e sugeriu que a perda de locais de ligação do Nedd4 no ENaC observada na síndrome de Liddle poderia explicar o aumento do número de canais na superfície celular, o aumento da reabsorção de sódio pelo nefron distal e, consequentemente, a hipertensão.

Baker et al. (1998) measured transnasal potential difference in 3 brothers with genetically proved Liddle syndrome, their unafected sister, and 40 normotensive controls. O aumento da actividade do canal de sódio epitelial com o aumento da reabsorção de sódio no túbulo distal renal é a base para a hipertensão na síndrome de Liddle. As medições nos doentes representaram a primeira demonstração in vivo do aumento da actividade do canal de sódio na síndrome de Liddle. As medições do potencial Nasal devem fornecer um teste clínico simples para a síndrome de Liddle.

In studies of the extended pedigree of the family originally reported by Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) demonstrated autosomal dominant inheritance with several instances of male-to-male transmission.

In studies of the kindred originally described by Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) demonstrated complete linkage of the disorder to the gene encoding the beta subunit of the epitelial sodium channel on chromosome 16.

In affected members of the kindred originally described by Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identified a premature stop codon (r564x; 600760.0001) in the beta subunit of the renal epitelial sodium channel that truncated the cytoplasmic C terminus of the protein. A análise de indivíduos com a doença de 4 parentes adicionais demonstrou interrupção prematura ou mutações de transformação no mesmo domínio C-terminal. (A avaliação clínica de 1 Destes progenitores tinha sido previamente notificada por Gardner et al. (1971).)

em uma mãe afro-americana e 2 filhos (kindred K242) com síndrome de Liddle, Hansson et al. (1995) exibiu o último codificação de exão de ambos os SCNN1B e SCNN1G genes por SSCP e identificados heterozigose para mutação missense no SCNN1B (P616L; 600760.0002) que totalmente segregado com a doença na família e não foi encontrado em 1.000 controles. Uma vez que a análise do haplótipo revelou que a mutação surgiu de novo na mãe, os autores concluíram que a ausência de história familiar não deve ser utilizada para excluir o diagnóstico da síndrome de Liddle em doentes aparentemente esporádicos.

em 4 sibs afectados e o filho de 1 dos sibs de uma família japonesa com síndrome de Liddle, Tamura et al. (1996) sequenced the carboxyl terminus of the SCNN1B and SCNN1G genes and identified heterozygosity for a missense mutation in SCNN1B (Y618H; 600760,0004) that segreged with disease.

num kindred grande (K176) com síndrome de Liddle, Findling et al. (1997) as subunidades rastreadas do canal de sódio epitelial sensível à amilorida renal e identificaram uma inserção de 1-bp no gene SCNN1B (600760.0005) que foi totalmente segregado com a doença e não foi encontrado em mais de 750 controlos. Notando a variabilidade clínica exibida nesta família, os autores concluíram que a hipertensão e hipocaliemia prolongadas não são obrigatórias entre os pacientes portadores de mutações que causam a síndrome de Liddle. Além disso, a baixa aldosterona urinária de 24 horas e/ou uma resposta diminuída da aldosterona plasmática à cosintropina permitiu uma separação completa e precisa dos membros da família afectados e não afectados, sugerindo que estes seriam testes úteis para excluir o diagnóstico.

numa mãe e 3 filhos com síndrome de Liddle, Jeunemaitre et al. (1997) identified heterozygosity for a 32-bp deletation in the SCNN1B gene (600760.0006).

em membros afetados de uma família japonesa de 3 gerações com síndrome de Liddle, Inoue et al. (1998) identified heterozygosity for a missense mutation in the SCNN1B gene (P615S; 600760.0007).

numa mãe e filha japonesas com síndrome de Liddle, Furuhashi et al. (2005) identified heterozygosity for a missense mutation in SCNN1B (P616R; 600760.0008).