opióides – mecanismos de Acção

resumo
drogas opióides, tipificadas pela morfina, produzem as suas acções farmacológicas, incluindo a analgesia, actuando em receptores localizados nas membranas celulares neuronais. A acção pré-sináptica dos opióides para inibir a libertação dos neurotransmissores é considerada como sendo o seu principal efeito no sistema nervoso. Os recentes avanços na biologia molecular dos receptores opióides confirmaram que existem 3 tipos de receptores opióides, m, d e K. todos estão associados a mecanismos intracelulares via G-proteínas. A descoberta da estrutura molecular dos receptores opióides fornece abordagens mais precisas para o estudo da farmacologia opióide. Estes devem levar ao desenvolvimento de novos medicamentos para uso terapêutico.

introdução
as drogas opióides, tipificadas pela morfina, têm o potencial de produzir analgesia profunda, alterações do humor, dependência física, tolerância e um efeito hedónico (“gratificante”) que pode levar ao consumo compulsivo de drogas. As drogas opióides actuam tanto no sistema nervoso central como periférico. No sistema nervoso central, os opióides têm efeitos em muitas áreas, incluindo a medula espinhal. No sistema nervoso periférico, as acções dos opióides no plexo myentérico e no plexo submúcido na parede do intestino são responsáveis pelo poderoso efeito obstipante dos opióides. Nos tecidos periféricos, tais como articulações, os opióides actuam para reduzir a inflamação.Foram feitos grandes progressos na compreensão do mecanismo de acção dos opiáceos. Os avanços mais recentes mais importantes foram a clonagem e caracterização dos receptores que foram objecto de acção por opióides (receptores opióides), o aumento do conhecimento da acção celular dos opióides e a identificação dos locais de acção dos opióides no cérebro.Os receptores opióides
Os Opióides produzem efeitos nos neurónios actuando nos receptores localizados nas membranas celulares neuronais. Três tipos principais de receptores opióides, m, d E k (mu, delta e kappa), foram definidos farmacologicamente há vários anos. Recentemente, os 3 receptores opióides foram clonados e as suas estruturas moleculares descritas. Estes receptores pertencem à grande família de receptores que possuem 7 domínios transmembranares de aminoácidos (Fig. 1).Os estudos farmacológicos

demonstraram que o peptídeo opióide natural, a endorfina b, interage preferencialmente com os receptores m, as enkefalinas com os receptores d e a dinorfina com os receptores k (tabela 1). A morfina tem uma afinidade consideravelmente mais elevada para os receptores m do que para outros receptores opióides. O antagonista opióide, a naloxona, inibe todos os receptores opióides, mas tem maior afinidade para os receptores M. Todos os 3 receptores produzem analgesia quando um opióide se liga a eles. No entanto, a activação dos receptores k não produz tanta dependência física como a activação dos receptores M.

Fig. 1

diagrama do receptor m opióide humano. Cadeias de aminoácidos são mostradas como linhas pretas. Os 7 domínios de transmembranagem (cada um contendo 20 ou mais aminoácidos) são apresentados como cilindros.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many outros receptores de membrana são acoplados a proteínas de ligação do nucleótido da guanina conhecidas como g-proteínas. As G-proteínas consistem em 3 subunidades (A, b E g). Quando o receptor é ocupado, a subunidade a é desengatado e forma um complexo que interage com os sistemas celulares para produzir um efeito (Fig. 2).

Fig. 2

a função das proteínas G. Em condições de repouso, o difosfato de guanosina (PIB) está associado à subunidade A. Quando o opióide se liga ao receptor, o PIB dissocia-se da subunidade a e do trifosfato de guanosina (GTP). Isto produz uma alteração conformacional que faz com que o opióide se dissocie do receptor. A subunidade A ligada ao GTP também se dissocia das subunidades b E g e interage com o sistema dentro da célula que produz o efeito (o efetor). A atividade enzimática intrínseca da subunidade a faz com que o GTP seja convertido de volta ao PIB e a subunidade a Agora se reassocia com as subunidades b E g para retornar o complexo ao seu estado normal.

foram encontrados vários tipos de g-proteínas. Os tipos a que os receptores opióides estão acoplados produzem efeitos inibitórios nos neurónios.

os locais de acção dos opióides nos neurónios
Os Opióides têm acções em dois locais, o terminal nervoso pré-sináptico e o neurónio pós-sináptico. As acções pós-sinápticas dos opióides são normalmente inibitórias. A acção pré-sináptica dos opióides é inibir a libertação dos neurotransmissores, e este é considerado como o seu principal efeito no sistema nervoso. No entanto, o efeito final de um opióide no cérebro é o resultado, não só da sua acção em múltiplos locais pré-sinápticos nos neurónios inibitórios e excitatórios, mas também dos seus efeitos pós-sinápticos. Por exemplo, a inibição pré-sináptica da libertação de neurotransmissores pode resultar em efeitos excitatórios num neurónio-alvo se o neurotransmissor normalmente produzir um efeito inibitório. Contudo, se o opióide também tiver um efeito inibitório pós-sináptico no neurónio alvo, os efeitos excitatórios podem não ocorrer. Assim, a localização e densidade dos receptores opióides num neurónio determina o efeito global dos opióides no neurónio.O sistema nervoso compreende neurônios de muitos tipos diferentes que diferem em tamanho, forma, função e natureza química dos neurotransmissores liberados de seus terminais para transportar informações para outros neurônios. A morfina, por acção nos receptores m, inibe a libertação de vários neurotransmissores diferentes, incluindo a noradrenalina, a acetilcolina e o neuropeptídeo, a substância P.

os opióides e as vias de dor
a dor está normalmente associada ao aumento da actividade nos neurónios sensoriais primários induzidos por fortes estímulos mecânicos ou térmicos, ou por produtos químicos libertados por danos nos tecidos ou inflamação. Neurónios sensoriais primários envolvidos na sensação de dor libertam predominantemente a substância P e o glutamato no corno dorsal da medula espinhal. A informação nociceptiva é transmitida ao cérebro através dos tractos espinotalâmicos. Esta informação ascendente pode activar as vias descendentes, a partir da área cinzenta periaqueductal do mesencéfalo, que exercem um controlo inibitório sobre o corno dorsal.Os receptores opióides estão presentes em muitas regiões do sistema nervoso envolvidas na transmissão e controlo da dor, incluindo neurónios aferentes primários, medula espinhal, mesencéfalo e tálamo. O papel fisiológico dos peptídeos opióides naturais na regulação da transmissão da dor não é claro. Contudo, em condições patológicas, o sistema opióide endógeno é activado.

as drogas opióides produzem analgesia através de acções a vários níveis do sistema nervoso, em particular, inibição da libertação de neurotransmissores dos terminais primários aferentes na medula espinhal e activação de controlos inibitórios descendentes no mesencéfalo.

um grande avanço na compreensão dos mecanismos da dor foi o reconhecimento de que a actividade em curso nas vias nociceptivas pode levar a alterações profundas nos níveis de neurotransmissores nos neurónios aferentes primários e a alterações na sensibilidade à analgesia opióide. Assim, a dor neuropática está associada a uma sensibilidade reduzida aos opióides, enquanto a dor inflamatória pode estar associada a uma sensibilidade aumentada aos opióides. Além disso, as alterações que ocorrem na sensibilidade à dor em estados de dor crónica foram atribuídas à activação do receptor NMDA glutamato.

a inibição opióide do neurotransmissor releasese
a libertação de neurotransmissores dos neurónios é normalmente precedida pela despolarização do terminal nervoso e da entrada Ca++ através de canais Ca++ sensíveis à tensão. As drogas podem inibir a libertação de neurotransmissores por um efeito direto nos canais Ca++ para reduzir a entrada de Ca++, ou indiretamente aumentando a corrente K + externa, reduzindo assim o tempo de repolarização e a duração do potencial de ação. Os opióides produzem ambos estes efeitos porque os receptores opióides estão aparentemente acoplados através de proteínas G directamente aos canais K+ e aos canais Ca++ sensíveis à voltagem. Os opióides também interagem com outros mecanismos efectores intracelulares, sendo o mais importante o sistema de adenilato ciclase(Fig. 3).

Fig. 3

foram propostos opióides para inibir a libertação de neurotransmissores inibindo a entrada de cálcio, aumentando o movimento externo de iões de potássio, ou inibindo a adenilato ciclase (AC), a enzima que converte o trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina Cíclico (cAMP).

canais sensíveis à tensão são ativados apenas quando há despolarização do neurônio. Três tipos de canais Ca++ sensíveis à tensão são conhecidos, o tipo L (condutância grande) sensível aos bloqueadores dos canais de cálcio, o Tipo T (condutância pequena) e o tipo N (condutância intermediária). Os opióides inibem os canais Ca++ do tipo N, inibindo assim a libertação de neurotransmissores. Este efeito por si só não explica totalmente o efeito dos opióides na libertação de neurotransmissores.

aumento do movimento exterior de K+
muitos tipos de canais de K+ são agora conhecidos, alguns dos quais são sensíveis à tensão e outros que são sensíveis a substâncias intracelulares. Os opióides abrem canais K+ sensíveis à voltagem, aumentando assim o movimento de K+ para fora dos neurónios. Este efeito ocorre em várias regiões do cérebro, bem como na medula espinhal e plexo myentérico. O aumento do movimento externo de K+ é o mecanismo mais provável para a hiperpolarização pós-sináptica e inibição dos neurónios induzidos por opióides em todo o sistema nervoso. No entanto, resta estabelecer definitivamente que este mecanismo também está envolvido na acção pré-sináptica dos opióides para inibir a libertação de neurotransmissores.

inibição da adenilato ciclase
adenilato ciclase é uma enzima que decompõe o trifosfato de adenosina (ATP) para formar monofosfato de adenosina Cíclico (cAMP). Todos os 3 tipos de receptores opióides conjugam-se com adenilato ciclase. A inibição do adenilato ciclase pode resultar na inibição da libertação de neurotransmissores.

tolerância e dependência
a tolerância e a dependência são induzidas pela exposição crónica à morfina e a outros opiáceos mais do que qualquer outro grupo de drogas. Tolerância significa que são necessárias doses mais elevadas de opióides para produzir um efeito. Quando o grau de tolerância é muito marcado, a resposta máxima atingível com o opióide é também reduzida. A tolerância deve-se principalmente à dessensibilização dos receptores induzida pela dissociação funcional dos receptores opióides das proteínas G, dissociando assim os receptores dos seus sistemas efectores. No entanto, o mecanismo desta dessensibilização ainda não está totalmente compreendido.

embora a dependência geralmente acompanhe a tolerância, eles são fenômenos distintos. A dependência é mascarada até que a droga opióide seja removida dos seus receptores, quer através da interrupção da droga, quer através da administração de um antagonista dos receptores opióides, como a naloxona. Então ocorre uma resposta de abstinência ou abstinência. A resposta de retirada é muito complexa e envolve muitas regiões do cérebro. A dependência ocorre muito mais rapidamente do que a tolerância, e a retirada precipitada de naloxona pode ser observada após uma dose única de morfina em seres humanos. A adenilato ciclase está há muito implicada na abstinência dos opiáceos e observou-se um aumento da actividade da adenilato ciclase após o tratamento crónico com morfina no locus ceruleus, um grupo central de células noradrenérgicas que é considerado como tendo um papel importante na abstinência dos opiáceos. No entanto, os mecanismos envolvidos em outras regiões do cérebro ainda não foram elucidados.

conclusão
a inibição da libertação de neurotransmissores é considerada o principal mecanismo de Acção responsável pelos efeitos clínicos dos opióides. No entanto, apesar da extensa investigação, a compreensão das acções celulares da morfina e de outros opiáceos está incompleta. Isso é surpreendente para um grupo de drogas com efeitos tão poderosos, e é um reflexo da complexidade dos mecanismos envolvidos na liberação de neurotransmissores. A confirmação das hipóteses actuais relativas aos mecanismos de inibição opióide da libertação de neurotransmissores deve aguardar a aplicação de técnicas mais refinadas. Os recentes avanços na biologia molecular dos receptores opióides prometem avanços significativos na farmacologia dos opiáceos e devem ajudar à descoberta de opióides com acções mais selectivas.

Further reading
Akil H, Simon EJ, editors. Opióides I e II. manual de farmacologia experimental. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisina T, Bell GI. Biologia Molecular dos receptores opióides. Trends Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Onde e como agem os opióides? Os trabalhos do 7º Congresso Mundial sobre a dor. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle:IASP Press, 1994: 525-52.