Parasympathomimetics

Areca fruits and seeds contain various biochemical substances including polyphenols, fats, vitaminas, and parasympathomimetic alcaloids. Os polifenóis são constituídos principalmente por flavonóides e taninos como a catequina, epicatequina, leucocianidina, quercetina e o seu metabolito isorhamnetina, liquiriitigenina, resveratrol e 5,7,4′-trihidroxi-3′, 5′-dimetoxiflavona. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alcalóides incluem arecoline, arecaidine, guvacoline, guvacine, isoguvacine e colina (arecaidine e guvacine são derivados a partir de arecoline e guvacoline, respectivamente, através de hidroxilação na presença de cal) (Figura 1 e Tabela 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). A arecolina, o alcalóide mais abundante de areca, actua como um agonista dos receptores muscarínicos e nicotínicos não selectivos. É responsável pelos efeitos parassimpatomiméticos das preparações de areca (Coppola & Mondola, 2012). Diferentemente da arecolina e da guvacolina, a arecaidina e a guvacina actuam como inibidores competitivos da captação do ácido gama-aminobutírico (GABA). Eles são transportados através da membrana dos enterócitos através do transportador de aminoácidos acoplados H+1 (PAT1, SLC36A1), que é expresso no epitélio intestinal. A arecaidina parece ser o principal responsável pelos efeitos psicotrópicos produzidos por areca. Em contrapartida, a isoguvacina demonstrou ser um agonista do receptor GABA (Voigta et al., 2013). Adicionalmente, a isoguvacina, o ácido gálico, o ácido tânico e a diosgenina demonstraram actividade inibitória da acetilcolinesterase in vitro (Tabela 2) (Ghayur et al., 2011). Estudos realizados em modelos animais de depressão demonstraram que as fracções alcoólicas e aquosas de areca podem produzir efeitos antidepressivos através da inibição da monoamina oxidase e da libertação de serotonina e noradrenalina. No entanto, considerando que os alcalóides areca testados não foram capazes de produzir estes efeitos, é plausível que a actividade antidepressiva esteja relacionada com a actividade dos polifenóis (Figuras 2 e 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Numerosas evidências têm mostrado que o extrato etanólico de areca exerce atividade antioxidante, livre de varrimento de radicais e antiplaquetagem (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). A actividade antioxidante parece ser semelhante à produzida pelo tocoferol e é superior à produzida pelo ácido ascórbico (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Além disso, os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos dos extractos de areca também foram testados em estudos pré-clínicos (Khan et al., 2011). Por outro lado, estudos realizados em células mononucleares do sangue periférico descobriram que os extratos de areca podem produzir inflamação aumentando a secreção de prostaglandina E2, o Fator de necrose tumoral-α, interleucina-1α, interleucina-1β, interleucina-6, e interleucina-8, bem como aumentar a expressão tanto do fator cicloxigenase-2 quanto do fator Nuclear sensível ao redox NF-kB. Considerando que a inflamação é atenuada por antioxidantes como a curcumina, é plausível que este efeito esteja relacionado com o stress oxidativo (Chang et al., 2009, 2013). Um estudo em ratinhos tratados com uma administração intraperitoneal de extractos areca demonstrou uma redução significativa da viabilidade dos timócitos, dependente da dose. Ratinhos tratados com uma dose de extratos de areca de 25 mg/kg produziram uma diminuição acentuada no número total de timócitos e na proporção de células CD4+CD8+ tímicas. Inversamente, a proporção de células CD4 e CD8 únicas positivas e CD4−CD8 aumentou significativamente. Além disso, os extratos de areca suprimiram a produção de interleucina-2 e induziram apoptose nas células T tímicas através da ativação do fator indutor da casapase-3 e da apoptose (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Esta contradição pode ser explicada pelo fato de que a fração fenólica e alcaloides exercem efeitos opostos na inflamação e atividade oxidativa. De acordo com esta hipótese, estudos realizados tanto em células endoteliais da veia umbilical humana como em neurónios corticais do rato revelaram que a arecolina pode produzir citotoxicidade aumentando o stress oxidativo (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Além disso, estudos sobre queratinócitos humanos realçaram que o cancro oral e a fibrose submucosa relacionados com a mastigação crónica de areca se devem à inflamação e ao stress oxidativo induzidos pela arecolina e outros alcalóides (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). Um estudo em células de melanoma B16 mostrou que o extrato de areca pode inibir a síntese da melanina (Lee & Choi, 1999). As condições pré-cancerosas são agravadas pela ativação da lisil oxidase, uma enzima ativada pelo cobre crítica para a ligação cruzada do colagénio e a organização da matriz extracelular. Areca contém uma forte quantidade de cobre capaz de ativar esta enzima (Shieh et al., 2009). Adicionalmente, foi também demonstrada a inibição da hialuronidase, da elastase e da actividade da tirosinase, bem como o aumento da síntese do colagénio e da proliferação de fibroblastos. Devido a estas propriedades, a fração fenólica de areca foi proposta como um potencial agente antiaging para cosméticos (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Um estudo in vitro realizado em células de Schwann demonstrou que a arecolina favoreceu a sobrevivência e o crescimento das células quando comparado com os controlos tratados com meio. Os autores também avaliaram os efeitos da arecolina na regeneração do nervo periférico in vivo. Eles mostraram que a arecolina aumentou o número e a densidade de axônios mielinados, sugerindo uma potencial aplicação no tratamento de lesões nervosas periféricas graves (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). O efeito antimicrobiano do areca foi investigado em numerosos estudos pré-clínicos. Um estudo sobre microorganismos salivares descobriu que o ácido tânico presente na fração Tanina de areca inibiu o crescimento de Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans e Fusobacterium nucleatum de forma dependente da dose (de Miranda, van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Além disso, a fracção fenólica de areca inibiu o crescimento de S. mutans por inibição da 5′-nucleotidase (Iwamoto et al., 1991). O crescimento de S. mutans também foi inibido de alguns ácidos graxos presentes no areca, como ácido mirístico e ácido oleico. As procyanidinas foram em vez disso capazes de inibir a glucosiltransferase presente no S. mutans (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Finalmente, trabalhos preliminares descobriram que os extratos de areca podem produzir hipoglicemia, redução do colesterol e absorção de triglicéridos, atividade anti-hipertensiva e um efeito relaxante de vasos. In particular, a study in an animal model of diabetes found that a subcutaneous administration of alkaloid extracts of areca determined hipoglicemiation lasting for 4-6 h (Chempakam, 1993). Além disso, estudos em modelos animais realçaram que a suplementação dietética com areca reduziu a absorção de colesterol e triglicéridos através da inibição tanto do colesterol pancreático esterase como da acil-CoA aciltransferase do colesterol (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Inversamente, um estudo realizado em preadipócitos 3T3-L1 do Ratinho demonstrou que a arecolina inibiu a diferenciação adipogénica e induziu lipólise dependente da adenilil ciclase, causando hiperlipidemia, hiperglicemia e resistência à insulina (Hsu et al., 2010). O efeito antihipertensor relacionado com a dose de extratos de areca foi evidenciado em ratos. Este efeito foi cerca de cinco vezes mais potente do que o captopril utilizado como medicamento comparativo. In vitro, os taninos extraídos de areca produziram uma potente actividade inibitória da enzima de conversão da angiotensina (Inokuchi et al., 1986). Além disso, a arecolina demonstrou ser capaz de produzir efeitos relaxantes nos vasos umbilicais humanos através da activação da produção de óxido nítrico (Kuo et al., 2005). No entanto, a arecolina pode também inibir o crescimento das células endoteliais, causando uma disfunção endotelial potencialmente associada a doenças vasculares graves (Kuo et al., 2005).

Figura 1. Alcalóides Areca.

Areca contém os seguintes alcalóides: arecolina, arecaidina, guvacolina, guvacina, isoguvacina e Colina. Arecaidina e o guvacino são derivados da arecolina e da guvacolina, respectivamente, através da hidroxilação na presença de cal (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

a planta areca contém vários fitoquímicos tais como polifenóis, gorduras, vitaminas e alcaloides parassimpatomiméticos que agem em diferentes alvos neurobiológicos. A figura lista todos os alvos (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & amp; Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

Figura 3. Alvos neurobiológicos que mediam os efeitos antidepressivos de areca num modelo animal.Os extractos Areca exercem efeitos antidepressivos num modelo animal . Estes efeitos parecem estar relacionados com a actividade dos fitoquímicos nos objectivos acima referidos (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000).