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Discussão

Tacrolimus transplante alogénico de nefrotoxicidade é amplamente reconhecido, mas para o nosso conhecimento, somente um estudo tentou avaliar a sua incidência em receptores de transplante renal (6). Essa investigação baseou o diagnóstico de nefrotoxicidade no curso clínico do paciente e biópsia do enxerto, mas os critérios reais utilizados não foram explicitamente declarados. Verificou-se que a toxicidade renal dependia do regime posológico e da experiência clínica prévia com o fármaco. Assim, este estudo registrou um 44% de incidência de nefrotoxicidade quando tacrolimus foi administrada na dose de 0,3 mg/kg/d. Posteriormente, com experiência no uso do tacrolimus uma redução na incidência de 20,5% foi observado (6).

no presente estudo, observou-se uma incidência de nefrotoxicidade de 17% em biossias de transplante renal. A incidência real de nefrotoxicidade é provavelmente mais elevada, uma vez que a redução da dose de tacrolimus é por vezes efectuada sem biópsia. A dose inicial de manutenção do tacrolimus nos nossos doentes foi de 0, 15 mg/kg duas vezes por dia. A dose final de manutenção, que foi ajustada através de determinações em série dos níveis plasmáticos ou no sangue total de tacrolimus, variou em diferentes doentes. É importante salientar que a incidência de nefrotoxicidade aqui notificada refere-se ao uso de tacrolimus como imunossupressor primário após transplante renal. Em doentes tratados com tacrolimus intravenoso como terapêutica de “resgate” para rejeição de transplantes renais ou hepáticos refractários, observa-se nefrotoxicidade inicial em quase todos os doentes (19-21). A definição de nefrotoxicidade utilizada neste estudo exigiu uma diminuição da creatinina em resposta à redução da dose de manutenção do tacrolimus. Assim, apenas foram identificados episódios reversíveis de nefrotoxicidade do tacrolimus. Outros investigadores descreveram doentes com nefrotoxicidade aparentemente persistente (6, 10). Contudo, nem sempre é claro se os casos clinicamente não sensíveis mantiveram efeitos adversos adicionais tais como desidratação, necrose tubular aguda, reacções ao fármaco ou glomerulopatia de transplante para explicar a disfunção persistente do enxerto. Pode ocorrer disfunção renal progressiva induzida pelo fármaco em doentes a receber imunossupressão contínua de tacrolimus, uma vez que as acções nefrotóxicas e anti-rejeição deste fármaco estão mecanicamente relacionadas (22). No entanto, o reconhecimento e a distinção de tais toxicidade insidiosamente em desenvolvimento a partir da rejeição crónica é difícil por razões clínicas. A nefrotoxicidade crónica do tacrolimus pode ser melhor estudada em receptores de transplante hepático sem a influência confusa da rejeição crónica. No entanto, estes doentes têm predisposição para disfunção renal causada por sépsis, hipotensão, síndrome hepato-renal e glomerulopatia associada a doença hepática, todas as quais teriam de ser distinguidas da nefrotoxicidade do tacrolimus. Os estudos de toxicidade crónica do tacrolimus nos receptores de transplantes cardíacos e pulmonares devem igualmente controlar os aumentos da creatinina sérica devido a antibióticos nefrotóxicos e insuficiência cardíaca congestiva existentes no momento da transplantação ou em desenvolvimento subsequente.Os episódios de nefrotoxicidade foram associados a níveis plasmáticos ou no sangue total elevados de tacrolimus em 18 / 22 doentes. Em outras investigações, foi observada uma boa correlação entre os níveis sanguíneos de tacrolimus e a disfunção do enxerto por alguns autores (23, 24), mas não por outros (11, 25). A percentagem de redução da dose necessária para restaurar a função aloenraft variou, reflectindo a variabilidade conhecida da farmacocinética do tacrolimus em doentes individuais (26). Em três casos, as interacções medicamentosas modificaram ainda mais a disposição do tacrolimus. Assim, o caso 8, que exigiu a maior redução da dose (89%), estava a receber itraconazol, um fármaco conhecido por competir com o tacrolimus para o metabolismo pelo sistema do citocromo P450 hepático microsmal (27). A inibição da desintoxicação do tacrolimus pelo itraconazol explicaria por que razão este doente necessitava de uma redução tão drástica da dose e mostrou um período de latência de 14 d Antes de se poder observar clinicamente a reversão da nefrotoxicidade. O Diltiazem, outro fármaco biotransformado pelos microssomas hepáticos (28), foi utilizado no doente # 10, que necessitou de uma redução de dose de 66% no tacrolimus. Foi registado um nível extremamente elevado de tacrolimus no sangue total (50, 5 ng/ml) no caso 5, que recebeu claritromicina, um antibiótico macrólido estruturalmente relacionado com eritromicina e tacrolimus. As interacções entre a claritromicina e o tacrolimus não foram previamente observadas, tanto quanto é do nosso conhecimento, mas sabe-se que a eritromicina inibe competitivamente o metabolismo do tacrolimus pelo sistema citocromo P-450. Já notificámos previamente um receptor de transplante renal no qual o nível plasmático de Tacrolimus aumentou de 1, 3 para 8, 5 ng/ml no período de 4 d após o início da eritromicina (29).

a incidência notificada de hipercaliemia em doentes tratados com Tacrolimus com transplante renal varia entre 27 e 67% (6, 10, 19, 30-32). A sua incidência específica em doentes com nefrotoxicidade não é mencionada nestes estudos. No estudo actual, ocorreu um ou mais valores de potássio sérico elevado em 9/22 (41 %) casos de disfunção renal. Hipercaliemia como um achado isolado sem outras evidências de compromisso da função renal foi descrito em 9% dos pacientes (31). Os mecanismos responsáveis pela hipercaliemia não são bem compreendidos, mas foi proposto um efeito do tacrolimus na secreção mineralocorticóide e na alteração da actividade mineralocorticóide nos túbulos renais. Clinicamente, a hipercaliemia induzida pelo Tacrolimus responde normalmente prontamente à restrição dietética, às resinas de ligação ao potássio e à fludrocortisona.O metabolismo da glucose alterado é outra toxicidade reconhecida do Tacrolimus. Alterações na sensibilidade periférica à insulina e/ou resposta das células de ilhéu à glucose sanguínea conduzem a hiperglicemia em 25-35% dos indivíduos transplantados (24, 30). Diabetes mellitus pós-transplante, definida como níveis persistentemente elevados de açúcar no sangue com um teste de tolerância anormal à glucose, é observada em 4-22% dos doentes (2, 30, 33, 34). A avaliação deste efeito secundário foi difícil em 11 dos nossos casos com diabetes mellitus insulino-dependente conhecida, uma vez que, por definição, estes indivíduos estavam hiperglicémicos mesmo antes de receberem Tacrolimus. Considerando apenas doentes transplantados para outras doenças que não a diabetes, 4/11 doentes com nefrotoxicidade de Tacrolimus apresentaram hiperglicemia definida como glucose sanguínea superior a 7, 7 mmol/l (140 mg / dl) em pelo menos três ocasiões (35). A metilprednisolona intravenosa tinha sido administrada empiricamente a um doente, enquanto o resultado de uma biópsia da agulha estava pendente. Os restantes 3 doentes estavam a tomar doses de manutenção estáveis de esteróides e a hiperglicemia foi provavelmente uma manifestação de toxicidade do Tacrolimus.Em resumo, este estudo demonstrou que a nefrotoxicidade reversível do Tacrolimus representa 17% dos episódios de disfunção do aloenxerto renal investigados pela biópsia da agulha. O diagnóstico de nefrotoxicidade do Tacrolimus foi baseado em critérios rigorosos, nomeadamente um aumento da creatinina sérica que requer biópsia, ausência de alterações histopatológicas da rejeição aguda e resposta clínica à redução da dose de Tacrolimus. Foi referido que a toxicidade do Tacrolimus pode ocorrer tanto no início como no final do pós-transplante. Os níveis plasmáticos ou de Tacrolimus no sangue total foram tipicamente elevados na altura do diagnóstico clínico, e o nível máximo de Tacrolimus precedeu o pico da creatinina sérica. A redução da posologia conduziu a uma melhoria da creatinina sérica entre 1-14 d. Hipercaliemia e hiperglicemia foram observadas em vários casos durante os episódios de nefrotoxicidade.