Prevalência de CDKN2A mutações em pacientes com câncer de pâncreas: implicações para o aconselhamento genético

o Nosso estudo revelou que o padrão de localização e de mutações em CDKN2A não parece diferir significativamente do observado no melanoma tribos,25, 26 embora a freqüência de mutações detectadas no câncer de pâncreas probands (0.6%) é menor do que a observada em uma população baseado em série de pacientes com melanoma (de 1,8%). Esta é também substancialmente inferior à frequência de 4% notificada em 120 doentes com cancro pancreático italiano não seleccionados, embora uma mutação dos fundadores na G101W possa ter elevado esta frequência.Para além das mutações anteriormente descritas que afectam a codificação da proteína p16, identificámos duas variantes que alteram uma base de aminoácidos em p14 mas não em p16 (L64L/a120p e V106V/a162t). A primeira não foi previamente notificada, enquanto a segunda foi notificada pelo menos uma vez num doente com melanoma.28

é difícil saber o significado das variantes que aparentemente afectam apenas o p14ARF, excepto que ambos os doentes tinham doença de início jovem (idades de 58 e 45 anos), enquanto nenhum deles apresentava histórias familiares adicionais de cancro pancreático ou melanoma. No entanto, a sua presença fornece mais provas da importância do p14ARF no risco hereditário de cancro pancreático. Relatórios anteriores sugerem que as mutações p14ARF são importantes no risco de cancro pancreático, uma vez que num relatório foram identificadas duas supressões no exon 1B entre 66 doentes com cancro pancreático esporádico, mas nenhuma foi encontrada entre 49 doentes com melanoma familiar.O relatório GenoMEL do rastreio do CDKN2A em 466 famílias de melanomas relatou uma maior frequência de mutações que afectam tanto o p16 como o p14ARF (49%), em vez de o P16 isoladamente (26%) em famílias com Membros afectados pelo cancro pancreático.No entanto, um estudo mais pequeno de 23 famílias com cancro pancreático familiar revelou duas mutações truncantes (ambas em famílias também afectadas pelo melanoma) que afectam a p16 mas nenhuma no p14ARF.No que se refere ao tipo de mutação no CDKN2A, um relatório anterior sugere que as mutações em esplicação eram mais comuns nas famílias de melanomas afectadas pelo cancro pancreático do que nas Sem (17 vs 5% das mutações) 29,no entanto, a razão subjacente ao desenvolvimento individual de um cancro pancreático em vez do melanoma não é ainda totalmente compreendida.

as mutações de exon 1A detectadas, L16R e R24P, são conhecidas por ocorrer em famílias propensas ao melanoma.A mutação D153spl no último nucleótido de exon 2 também foi relatada anteriormente, 25 e afeta splicing em ambos p16 e p14.30 curiosamente, um dos dois portadores identificados tinha uma história pessoal e familiar de melanoma, enquanto o outro tinha apenas câncer pancreático. As duas mutações frameshift (R80fs e V95fs) provavelmente impactam substancialmente a função proteica devido ao efeito em todos os códigos a jusante da sua localização. Ambos são aparentemente novos, com o código anterior para uma proteína híbrida p16/p14 após o frameshift. Um destes doentes relatou história familiar de cancro do pâncreas, mas não foi notificado melanoma em nenhuma das famílias. Finalmente, uma mutação detectada no 5 ‘ UTR, –34G>T, foi anteriormente relatada em melanomas cindreds, 25 e cria um local de início prematuro para a tradução, diminuindo assim a tradução da proteína nativa.O doente portador desta mutação apresentou antecedentes familiares de cancro do pâncreas.

o polimorfismo A148T tem sido inconsistentemente associado ao risco de melanoma, com risco aumentado de melanoma relatado na Polônia (ou 2.53),32 mas não na França, Alemanha ou Islândia.20, 21, 24 não foi bem estudado no cancro pancreático. Detectamos uma frequência de alelo de 3,1%, semelhante à de outros estudos nulos,20 embora não testamos um grupo de controle. É impossível, portanto, tirar conclusões, embora a baixa frequência alélica sugira que existe, no máximo, uma associação modesta.

CDKN2A é estabelecido como um gene causativo em famílias de cancro pancreático familiar.3, 33, 34 Este estudo representa o maior estudo deste gene numa série não seleccionada de doentes com cancro pancreático. Como tal, há múltiplas observações neste estudo descritivo. Em primeiro lugar, existe uma prevalência <1% de mutações cdkn2a na linha germinal entre os doentes com cancro pancreático. É evidente que todos os probands do cancro pancreático não devem ser testados para detecção de mutações CDKN2A. Ter uma história familiar de melanoma ou câncer pancreático, ou uma história pessoal de melanoma, no entanto, aumenta a probabilidade de levar uma mutação. Estes achados não são surpreendentes dado o conhecimento existente das famílias afetadas pelo CDKN2A, embora também seja notável que as mutações são apenas prevalentes em uma minoria destes pacientes selecionados em nosso estudo.

as limitações deste estudo incluem o baixo número global de mutações detectadas, o que limita o poder das estimativas de penetração. Também não fomos capazes de confirmar diretamente muitos casos de câncer pancreático ou melanoma em famílias—apenas 33% do câncer de pâncreas e 23% do melanoma foram confirmados por auto-relato, registros médicos, certidão de óbito ou patologia. O estatuto de Fumador para parentes também só pôde ser determinado pelo relatório do proband, na maioria dos casos, também. As dosagens incluem o tamanho do estudo, a natureza não selecionada da verificação de casos entre as varandas de câncer pancreático e a disponibilidade de registros eletrônicos em todos os pacientes.

Nossos resultados podem ser úteis para informar o aconselhamento genético, além de outras fontes disponíveis na literatura, com estimativas de risco de detecção de mutações por cenários em várias combinações de história pessoal e familiar de melanoma e câncer de pâncreas (Tabela 3). Os nossos números para alguns grupos são muito pequenos e, por isso, as estimativas são provavelmente imprecisas, embora acreditemos que fornecem informações anteriormente insuficientes para famílias fora do cenário de famílias apuradas principalmente para o melanoma familiar. Por exemplo, no presente estudo, os pacientes que relatam uma história pessoal de melanoma e câncer de pâncreas tinha um 9.1% (2/22) (95% CI 0-22.1%) de probabilidade de abrigar uma mutação no CDKN2A. No entanto, os dois mutação operadoras também tinha história familiar de melanoma, enquanto os 20 pacientes com melanoma e câncer de pâncreas, sem história familiar de câncer não levar a mutações no CDKN2A. Entre os pacientes relatando uma história pessoal e familiar de câncer de pâncreas, 4.2% carregavam mutações em CDKN2A, sugerindo que as famílias que transportavam mutações neste gene constituem apenas uma pequena minoria do cancro pancreático familiar.

temos definitivamente não respondeu a questão de saber se CDKN2A mutação portadores têm uma idade mais jovem do aparecimento de câncer de pâncreas, como a nossa mutação operadoras foram ligeiramente mais jovens do que os não portadores (média 61.3 vs de 65,6 anos), e a diferença não alcançou significância estatística (P=0.40). Pelo menos um outro estudo também não encontrou diferença de idade no diagnóstico.35 se a idade for mais jovem entre os transportadores, o efeito é modesto. Também limitámos o nosso relatório a pacientes brancos não hispânicos. Será útil em estudos futuros estender essas análises a outras populações para determinar se as estimativas que derivamos podem ser aplicadas a pacientes de todas as raças.

a penetração do cancro pancreático em portadores de CDKN2A—quase 60% por idade 80 (95% CI 8—86%) – é superior às estimativas anteriores de 15-25% em estudos familiares com melanomas.8, 14 existem várias explicações potenciais para esta diferença. Um viés relatado pode existir (excesso de notificação em parentes pancreáticos ou sub-notificação em parentes melanomas), e nosso estudo é limitado por depender do relato de proband de câncer entre parentes. Também pode haver simplesmente variação na nossa amostra de estudo em comparação com outras, especialmente no que diz respeito aos riscos ambientais (por exemplo, alta frequência de fumagem). Com efeito, a diferença de risco para os transportadores só foi detectada entre os fumadores que nunca fumaram. No entanto, também é possível que diferenças genéticas específicas no locus CDKN2A ou num gene modificador possam estar associadas a diferenças de penetração manifestadas pelo cancro pancreático. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a relatar Penetração que incorpora o estado de fumar; esta informação é relevante do ponto de vista do aconselhamento genético, porque é um fator de risco potencialmente modificável. Uma vez que existe um pequeno número de casos em famílias de portadores, não foi possível realizar estudos mais aprofundados, como se a cessação tabágica alterasse o risco de cancro pancreático. No entanto, a diferença entre os sempre-fumadores, juntamente com o elevado risco ao longo da vida, é suficiente para promover a cessação tabágica/recomendações para evitar o tabagismo entre os portadores do CDKN2A.

as recomendações publicadas para o rastreio do CDKN2A incluem doentes com múltiplos melanomas primários (≥3), ou famílias com pelo menos um melanoma e dois outros casos de melanoma ou cancro pancreático na família, com taxas de detecção de mutação de 20-40% neste contexto.36, 37, 38 De acordo com essas recomendações, duas das sete famílias (29%) que cumprem os critérios foram determinadas a levar uma mutação neste estudo, e acreditamos que esta é uma proporção razoável para candidatos discriminantes para testes genéticos. No entanto, deve também notar-se que a maioria das mutações não teria sido identificada com esta abordagem. O papel dos ensaios clínicos genéticos para o risco de cancro do pâncreas é ainda controverso na ausência de métodos de rastreio ou prevenção comprovados. No entanto,é provável que a prevenção/cessação do tabaco se justifique com base no seu impacto bem estabelecido no risco de cancro pancreático, 39, 40 para além dos exames cutâneos regulares habitualmente recomendados e da prevenção do sol para reduzir o risco de melanoma.37

conclusões

mutações germinais do CDKN2A em doentes com cancro pancreático são raras. Os portadores dessas mutações são mais propensos a relatar uma história pessoal ou familiar de melanoma, e uma história familiar de câncer pancreático. Probabilidade de detecção de mutação por história pessoal e familiar de melanoma e câncer pancreático são relatados para fins de aconselhamento genético. A idade no diagnóstico do cancro pancreático pode ser ligeiramente mais jovem para portadores de mutações, embora não tenha atingido significado estatístico. A penetração do cancro pancreático e do melanoma aumentou entre os portadores de mutações, com estimativas de risco de cancro pancreático de 58% (95% CI 8-86%) em 80 anos de idade e risco de melanoma de 39% (95% CI 0-80) em 80 anos de idade em portadores de mutações. A penetração dos portadores era maior entre os sempre fumantes. Os portadores de mutações germinais no CDKN2A devem, por conseguinte, evitar o consumo de tabaco e devem ser orientados para estudos de prevenção e rastreio.