Síndromes progeróides

indivíduos Afetados podem apresentar retardo do crescimento, baixa estatura, envelhecimento prematuro do cabelo, perda de cabelo, aparecimento de rugas, prematuramente envelhecida rostos, bico narizes, atrofia da pele (consumindo) com esclerodermia-como lesões, perda de gordura, tecidos, anormal da deposição de gordura, levando a pernas finas e braços, e graves ulcerações ao redor do tendão de Aquiles e maléolos. Outros sinais incluem mudança de voz, tornando-o fraco, rouco ou agudo; atrofia das gónadas, levando à redução da fertilidade; Cataratas bilaterais (turvação de lentes); arteriosclerose prematura (espessamento e perda de elasticidade das artérias); calcinose (depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos); aterosclerose (bloqueio dos vasos sanguíneos); diabetes tipo 2; perda de massa óssea; telangiectasia; e neoplasias. Na verdade, a prevalência de cancros raros, como meningiomas, são aumentados em indivíduos com síndrome de Werner.

aproximadamente 90% dos indivíduos com síndrome de Werner têm qualquer uma de uma gama de mutações no gene homônimo, WRN, o único gene atualmente conectado à síndrome de Werner. WRN codifica a proteína WRNp, uma proteína de aminoácidos 1432 com um domínio central semelhante aos membros das helicases RecQ. O WRNp é ativo na remoção do DNA, um passo necessário na reparação do DNA e replicação do DNA. Como a função do WRNp depende do DNA, ela só é funcional quando localizada no núcleo.

mutações que causam a síndrome de Werner só ocorrem nas regiões do gene que codificam proteínas e não em regiões não codificantes. Estas mutações podem ter uma gama de efeitos. Eles podem diminuir a estabilidade do ARN mensageiro transcrito, o que aumenta a taxa a que eles são degradados. Com menos ARNm, menos estão disponíveis para serem traduzidos para a proteína WRNp. Mutações podem também levar à truncação (encurtamento) da proteína WRNp, levando à perda de sua sequência de sinal de localização nuclear, que normalmente transportá-la para o núcleo onde pode interagir com o DNA. Isto leva a uma redução na reparação de DNA. Além disso, é mais provável que as proteínas mutadas se degradem do que o normal WRNp. Além de causar defeitos na reparação do DNA, sua Associação aberrante com p53 down-regula a função de p53, levando a uma redução na apoptose dependente de p53 e aumenta a sobrevivência destas células disfuncionais.

as células dos indivíduos afectados reduziram o tempo de vida na cultura, mais fracturas e translocações dos cromossomas e extensas supressões. Estes danos ao ADN, aberrações cromossómicas e mutações podem, por sua vez, causar mais fenótipos de envelhecimento independentes do RecQ.

síndromeedit

síndrome de Bloom (BS) é uma doença autossómica recessiva muito rara. As taxas de incidência são desconhecidas, embora seja conhecido por ser maior em pessoas de origem judaica Ashkenazi, apresentando-se em cerca de 1 em 50.000. Aproximadamente um terço dos indivíduos que têm BS são de ascendência judaica Ashkenazi.

não há evidência do Registro de síndrome de Bloom ou da literatura médica revisada por pares de que BS é uma condição progeróide associada ao envelhecimento avançado. É, no entanto, associado com o câncer de início precoce e diabetes tipo adulto e também com a síndrome de Werner, que é uma síndrome de progeróide, através de mutação nas helicases RecQ. Estas associações levaram à especulação de que o BS poderia estar associado ao envelhecimento. Infelizmente, o tempo de vida médio das pessoas com síndrome de Bloom é de 27 anos; consequentemente, não há informação suficiente para descartar completamente a possibilidade de que BS está associado com algumas características do envelhecimento.

as pessoas com BS começam a sua vida com baixo peso e comprimento quando nascem. Mesmo como adultos, eles tipicamente permanecem abaixo de 1,5 metros de altura. Indivíduos com BS são caracterizados por baixo peso e altura e características faciais anormais, particularmente uma face longa e estreita com uma pequena mandíbula inferior, um nariz grande e orelhas proeminentes. A maioria também desenvolve fotossensibilidade, o que faz com que os vasos sanguíneos sejam dilatados e leva a vermelhidão da pele, geralmente apresentado como um “pedaço em forma de borboleta de pele avermelhada através do nariz e bochechas”.Outras características da BS incluem deficiências de aprendizagem, um risco aumentado de diabetes, refluxo gastroesofágico (RGE), e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPCO). GER também pode levar a infecções recorrentes do trato respiratório superior, ouvidos e pulmões durante a infância. A BS causa infertilidade nos homens e reduziu a fertilidade e a menopausa precoce nas mulheres. Em linha com qualquer PS associado ao RecQ, as pessoas com BS têm um risco aumentado de desenvolver câncer, muitas vezes mais do que um tipo.

BS é causada por mutações no gene BLM, que codifica para a proteína da síndrome de Bloom, uma helicase RecQ. Estas mutações podem ser frameshift, missense, non-sense, ou mutações de outros tipos e são susceptíveis de causar deleções no produto genético. Para além da actividade da helicase, que é comum a todas as hélices RecQ, também actua para evitar recombinações homólogas inadequadas. Durante a replicação do genoma, as duas cópias do DNA, chamadas cromatídeos irmãos, são mantidas juntas através de uma estrutura chamada centrômero. Durante este tempo, as cópias homólogas (correspondentes) estão em estreita proximidade física uma da outra, permitindo-lhes “cruzar” e trocar informações genéticas, um processo chamado recombinação homóloga. A recombinação homóloga defeituosa pode causar mutação e instabilidade genética. Essa recombinação defeituosa pode introduzir lacunas e quebras no genoma e perturbar a função dos genes, possivelmente causando atraso de crescimento, envelhecimento e risco elevado de câncer. Introduz lacunas e quebras no genoma e perturba a função dos genes, muitas vezes causando atraso no crescimento, envelhecimento e riscos elevados de câncer. A proteína da síndrome de Bloom interage com outras proteínas, como topoisomerase IIIa e RMI2, e suprime eventos de recombinação ilegítimos entre sequências que são divergentes da homologia estrita, mantendo assim a estabilidade do genoma. Indivíduos com BS têm uma mutação de perda de função, o que significa que a recombinação ilegítima não é mais suprimida, levando a maiores taxas de mutação (~10-100 vezes acima do normal, dependendo do tipo celular).

PSEDIT associado às proteínas NER

reparação da excisão dos nucleótidos é um mecanismo de reparação do ADN. Existem três vias de reparação de excisão: reparação de excisão nucleotídica (NER), reparação de excisão base (BER) e reparação de erro de ADN (MMR). Em NER, a cadeia de DNA danificada é removida e a cadeia não danificada é mantida como um modelo para a formação de uma sequência complementar com DNA polimerase. A ligase de ADN junta as cadeias para formar dsDNA. Existem duas sub-vias para NER, que diferem apenas em seu mecanismo de reconhecimento: global genomic NER (GG-NER) e transcrição acoplada NER (TC-NER).

defeitos na Via NER têm sido associados a síndromes progeróides. Há 28 genes nesta via. Indivíduos com defeitos nestes genes muitas vezes têm defeitos de desenvolvimento e exibem neurodegeneração. Eles também podem desenvolver CS, XP e TTD, muitas vezes em combinação uns com os outros, como com a síndrome de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). Variantes destas doenças, tais como síndrome de DeSanctis–Cacchione e síndrome Cerebro-oculo-facio-esquelético (COF), também podem ser causadas por defeitos na Via NER. No entanto, ao contrário da PS associada à RecQ, nem todos os indivíduos afetados por estas doenças têm um risco aumentado de câncer. Todas essas desordens podem ser causadas por mutações em um único gene, XPD, ou em outros genes.

Cockayne syndromeEdit

artigo principal: A síndrome de Cockayne (CS) é um raro PS recessivo autossômico. Existem três tipos de CS, distinguidos pela gravidade e idade de início. Ocorre a uma taxa de cerca de 1 em 300.000-500.000 nos Estados Unidos e Europa. A idade média de morte é de ~12 anos, embora as diferentes formas diferem significativamente. Indivíduos com a forma tipo I (ou clássica) da desordem geralmente apresentam sintomas entre um e três anos e têm uma vida entre 20 e 40 anos. A síndrome de Cockayne tipo II (CSB) é mais grave: os sintomas presentes no nascimento e os indivíduos vivem até aproximadamente 6-7 anos de idade. O tipo III tem os sintomas mais leves, apresenta-se pela primeira vez na infância, e a causa da morte é muitas vezes grave deterioração do sistema nervoso e infecções do tracto respiratório.

os indivíduos com CS aparecem prematuramente envelhecidos e apresentam um atraso grave no crescimento, levando a uma estatura curta. Eles têm uma cabeça pequena (menos do que o desvio padrão-3), não conseguem ganhar peso e não prosperar. Eles também têm extrema fotossensibilidade cutânea (sensibilidade à luz solar), anormalidades de desenvolvimento neurológico, e surdez, e muitas vezes apresentam lipoatrofia, pele atrófica, cárie dentária grave, cabelo esparso, depósitos de cálcio em neurônios, Cataratas, perda auditiva sensorineural, retinopatia pigmentar, e anormalidades ósseas. No entanto, eles não têm um maior risco de câncer.Sabe-se que

tipos I e II são causados pela mutação de um gene específico. A CSA é causada por mutações no gene complementar cruzado 8 (ERCC8), que codifica a proteína CSA. Pensa-se que estas mutações provocam uma articulação alternativa do pré-ARNm, que conduz a uma proteína anormal. A CSB é causada por mutações no gene ERCC6, que codifica a proteína CSB. A CSA e a CSB estão envolvidas no RNA acoplado a transcrições (TC-NER), que está envolvido na reparação do ADN; eles ubiquitam a RNA polimerase II, interrompendo o seu progresso, permitindo assim a realização do mecanismo TC-NER. O RNAP II ubiquitinado dissocia-se e é degradado através do proteosoma. Mutações no ERCC8, ERCC6, ou ambos o DNA médio já não é reparado através do TC-NER, e a acumulação de mutações leva à morte celular, o que pode contribuir para os sintomas da síndrome de Cockayne.Xeroderma pigmentosumEdit

uma menina de oito anos da Guatemala com xeroderma pigmentosum. Crianças com XP são muitas vezes coloquialmente referidas como crianças da noite.

artigo principal: Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) é um raro transtorno recessivo autossômico, afetando cerca de um por milhão nas populações dos Estados Unidos e da Europa autochtônica, mas com uma maior taxa de incidência no Japão, Norte da África e no Oriente Médio. Foram publicados 830 casos entre 1874 e 1982. A desordem apresenta-se na infância ou na infância.Xeroderma pigmentosum afeta principalmente o olho e a pele. Indivíduos com XP têm extrema sensibilidade à luz na gama ultravioleta a partir de um a dois anos de idade, e causa queimadura solar, sardas de pele, pele seca e pigmentação após a exposição. Quando o olho é exposto à luz solar, fica irritado e sangrado, e a córnea fica turva. Cerca de 30% dos indivíduos afetados também desenvolvem anormalidades neurológicas, incluindo surdez, coordenação deficiente, diminuição de habilidades intelectuais, dificuldade em engolir e falar, e convulsões; estes efeitos tendem a piorar progressivamente ao longo do tempo. Todos os indivíduos afetados apresentam um risco 1000 vezes maior de desenvolver câncer de pele: metade da população afetada desenvolve câncer de pele aos 10 anos de idade, geralmente em áreas mais expostas à luz solar (por exemplo, face, cabeça ou pescoço). O risco para outros cancros como tumores cerebrais, câncer de pulmão e câncer de olho também aumenta.

existem oito tipos de XP (XP-A através de XP-G), Mais um tipo variante (XP-V), todos categorizados com base na causa genética. XP pode ser causado por mutações em qualquer um destes genes: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCCC5, XPA, XPC. Estes genes estão todos envolvidos na Via de reparação da NER que repara o ADN danificado. A forma variante, XP-V, é causada por mutações no POLH gene, que ao contrário do resto não código para os componentes do NER caminho, mas produz um DNA polimerase, que permite a exata translesion síntese de DNA danos resultantes de radiações; a sua mutação leva a um aumento global no UV-dependentes de mutação, o que, em última análise, faz com que os sintomas de XP.

TrichothiodystrophyEdit

artigo principal: Trichotiodistrofia

Trichotiodistrofia (TTD) é uma doença recessiva autossómica rara cujos sintomas se estendem por vários sistemas e podem variar muito em termos de gravidade. Estima-se que a taxa de incidência de DTTT seja de 1,2 por milhão na Europa Ocidental. Casos mais leves causam escasso e frágil cabelo, o que é devido à falta de enxofre, um elemento que é parte das proteínas da matriz que dão ao cabelo sua força. Casos mais graves causam atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual significativa,e infecção recorrente; os casos mais graves ver a morte na infância ou na infância.

a DTTT também afecta a mãe da criança afectada durante a gravidez, quando pode sentir pressão arterial elevada induzida pela gravidez e desenvolver síndrome de HELLP. O bebê tem um alto risco de nascer prematuramente e terá um baixo peso no parto. Após o nascimento, o crescimento normal da criança é retardado, resultando em uma estatura curta.

outros sintomas incluem pele escamosa, anomalias das unhas e unhas dos pés, turvação da lente do olho desde o nascimento (cataratas congênitas), má coordenação, e anomalias oculares e esqueléticas. Metade dos indivíduos afectados também experimentam fotossensibilidade à luz UV.

TTD é causado por mutações em um dos três genes, ERCC2, ERCC3, ou GTF2H5, os dois primeiros também estão ligados a xeroderma pigmentosum. No entanto, os doentes com TTD não apresentam um risco mais elevado de desenvolver cancro da pele, em contraste com os doentes com XP. Os três genes associados com o codificador TTD para XPB, XPD e p8 / TTDA do complexo factor de transcrição geral IIH (TFIIIH), que está envolvido na transcrição e reparação de danos ao ADN. Mutações em um desses genes causam redução da transcrição genética, que pode estar envolvido no desenvolvimento (incluindo o desenvolvimento placentário), e assim pode explicar atraso nas habilidades intelectuais, em alguns casos; estas mutações também levam à redução na reparação do DNA, causando fotossensibilidade.

uma forma de TTD sem fotossensibilidade também existe, embora o seu mecanismo não seja claro. O gene MPLKIP tem sido associado a esta forma de TTD, embora represente apenas 20% de todos os casos conhecidos da forma não fotossensível de TTD, e a função do seu produto genético também não é clara. As mutações no gene TTDN1 explicam mais 10% da DTTT não fotossensível. A função do produto genético do TTDN1 é desconhecida, mas os órgãos sexuais de indivíduos com esta forma de TTD muitas vezes não produzem hormônios, uma condição conhecida como hipogonadismo.