Savaysa

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

Edoxabano é um inibidor selectivo da FXa. Não requer antitrombina III para a actividade antitrombótica. O edoxabano inibe a FXa livre, a actividade da protrombinase e inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. A inibição do FXa na cascata de coagulação reduz a geração de trombina e reduz a formação de trombos.

farmacodinâmica

como resultado da inibição da FXa, o edoxabano prolonga os testes do tempo de coagulação, tais como o tempo de protrombina (PT), e o tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). No entanto, as alterações observadas no PT, INR e aPTT na dose terapêutica esperada são pequenas, sujeitas a um elevado grau de variabilidade e não úteis na monitorização do efeito anticoagulante do edoxabano. Após administração oral, os efeitos farmacodinâmicos máximos são observados em 1-2 horas, correspondendo ao Pico das concentrações de edoxabano (Cmax).

electrofisiologia cardíaca

num estudo QT exaustivo em homens e mulheres saudáveis com idades entre os 19-45 anos, não foi observado prolongamento do intervalo QTc com edoxabano (90 mg e 180 mg).

efeito dos PCC na farmacodinâmica de SAVAYSA

não existe avaliação sistemática da reversão de hemorragias por produtos concentrados de complexo de protrombina de 4 factores (PCC) em doentes que receberam SAVAYSA.Os efeitos da PCC (50 UI / kg) na farmacodinâmica do edoxabano foram estudados em indivíduos saudáveis após uma biópsia do ponche. Após a administração de uma dose única de o edoxaban, endógeno trombina potencial (ETP) retornou para a pré-o edoxaban níveis de referência em 0,5 horas após o início de um 15 minutos de infusão de 50 UI/kg PCC, em comparação com mais de 24 horas com o placebo. Os níveis médios de ETP continuaram a aumentar e excederam os valores basais pré-edoxabano, atingindo elevações máximas (~40% sobre os níveis pré-edoxabano) às 22 horas após o início da dose de PCC, que foi a última observação do ETP. Desconhece-se a relevância clínica deste aumento da ETP.

interacções farmacodinâmicas

aspirina

co-administração de aspirina (100 mg ou 325 mg) e edoxabano aumentou o tempo de hemorragia em relação ao observado com qualquer um dos fármacos isoladamente.

AINEs (naproxeno)

co-administração de naproxeno (500 mg) e edoxabano aumentou o tempo de hemorragia em relação ao observado com qualquer um dos fármacos isoladamente.

Farmacocinética

o edoxaban apresenta cerca de dose-proporcional farmacocinética de doses de 15 a 150 mg e de 60 a 120 mg seguinte e repita doses, respectivamente, em indivíduos saudáveis.

absorção

após administração oral, observam-se concentrações plasmáticas máximas de edoxabano em 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 62%. Os alimentos não afectam a exposição sistémica total ao edoxabano. SAVAYSA foi administrado com ou sem alimentos nos ensaios AF-TIMI 48 e Hokusai VTE.

a administração de um comprimido esmagado de 60 mg, misturado em puré de maçã ou suspenso em água e administrado através de um tubo nasogástrico, revelou uma exposição semelhante em comparação com a administração de um comprimido intacto.

distribuição

a disposição é bifásica. O volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) é de 107 (19, 9) L. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de aproximadamente 55%. Não existe acumulação clinicamente relevante de edoxabano (razão de acumulação 1, 14) com uma administração diária única.As concentrações no estado estacionário são atingidas em 3 dias.O edoxabano inalterado é a forma predominante no plasma. Existe metabolismo mínimo através da hidrólise (mediada pela carboxilesterase 1), conjugação e oxidação pela CYP3A4.

o metabolito predominante M-4, formado pela hidrólise, é específico do ser humano e activo e atinge menos de 10% da exposição do composto original em indivíduos saudáveis. A exposição aos outros metabolitos é inferior a 5% da exposição ao edoxabano.

eliminação

Edoxabano é eliminado principalmente como fármaco inalterado na urina. A depuração Renal (11 L/hora) representa aproximadamente 50% da depuração total do edoxabano (22 L/hora). O metabolismo e a excreção biliar/intestinal são responsáveis pela depuração restante. A semi-vida de eliminação terminal do edoxabano após administração oral é de 10 a 14 horas.Num estudo farmacocinético específico, os doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (classificados como Child-Pugh A ou Child-Pugh B) apresentaram uma farmacocinética e farmacodinâmica semelhantes ao grupo de controlo saudável correspondente. Não existe experiência clínica com edoxabano em doentes com compromisso hepático grave .

insuficiência Renal

Em um dedicado estudo de farmacocinética, a total exposição sistémica para o edoxaban para indivíduos com CrCL > 50 a < 80 mL/min, o CrCL 30 a 50 mL/min, o CrCL < 30 mL/min, ou submetidos a diálise peritoneal, tiveram um aumento de 32%, 74%, 72% e 93%, respectivamente, em relação aos assuntos com CrCL ≥ 80 mL/min .

hemodiálise

uma sessão de hemodiálise de 4 horas reduziu a exposição total ao edoxabano em menos de 7%.

idade

numa análise farmacocinética populacional, após ter em conta a função renal e o peso corporal, a idade não teve qualquer efeito clinicamente significativo adicional na farmacocinética do edoxabano.

Peso

numa análise farmacocinética populacional, a exposição total em doentes com peso corporal médio baixo (55 kg) aumentou 13% em comparação com doentes com peso corporal médio elevado (84 kg).

Sexo

numa análise farmacocinética populacional, após contabilização do peso corporal, o sexo não teve qualquer efeito clinicamente significativo adicional na farmacocinética do edoxabano.Numa análise farmacocinética populacional, as exposições ao edoxabano em doentes asiáticos e em doentes não asiáticos foram semelhantes.

Interações Medicamentosas

In vitro Interações Medicamentosas Estudos

estudos In vitro indicam que o edoxaban não inibe as principais enzimas do citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4) e de não induzir a CYP1A2, CYP3A4 ou P-gp transportador (MDR1). Dados In vitro indicam, também, que o edoxaban não inibe a seguinte transportadores em concentrações clinicamente relevantes: P-gp o organic anion transportadores OAT1 ou OAT3; os cátions orgânicos transportadores OCT1 ou OCT2; ou orgânicos de iões de transporte de polipeptídeos OATP1B1 ou OATP1B3. O edoxabano é um substrato do transportador P-gp.

impacto de outros medicamentos sobre SAVAYSA

o efeito da amiodarona, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, cetoconazol, quinidina, verapamilo e rifampina na exposição ao edoxabano é demonstrado na Figura 12.1.

Figura 12.1: Resumo dos Resultados de um Estudo de Interação medicamentosa

Impacto De o edoxaban de Outras Drogas

o edoxaban aumentou a Cmax da concomitantemente administrado digoxina 28%; no entanto, a AUC não foi afectada. O edoxabano não teve qualquer efeito na Cmax e AUC da quinidina.

Edoxabano diminuiu a Cmax e a AUC do verapamilo administrado concomitantemente em 14% e 16%, respectivamente.

Estudos Clínicos

Nonvalvular Fibrilação Atrial

A ENVOLVER-se FA-TIMI 48 Estudo

A ENVOLVER-se FA-TIMI 48 (NCT00781391) de estudo foi uma multi-nacional, duplo-cego, noninferiority estudo comparando a eficácia e a segurança de duas SAVAYSA tratamento braços (60 mg e 30 mg), para a varfarina (titulada para INR 2,0 a 3.0) na redução do risco de acidente vascular cerebral e de acontecimentos embólicos sistémicos em doentes com NVAF. A margem de não-inferioridade (grau de inferioridade do SAVAYSA em relação à varfarina que deveria ser excluída) foi fixada em 38%, reflectindo o efeito substancial da varfarina na redução dos acidentes vasculares cerebrais. A análise primária incluiu acidente vascular cerebral isquémico e hemorrágico.Para entrar no estudo, os doentes tiveram de ter um ou mais dos seguintes factores de risco adicionais para acidente vascular cerebral::

• antes de um acidente vascular cerebral (isquêmico ou de tipo desconhecido), ataque isquêmico transitório (AIT) ou não-CNS embolia sistêmica, ou
• 2 ou mais dos seguintes fatores de risco:
  • > idade ≥ 75 anos,
  • hipertensão,
  • insuficiência cardíaca, ou
  • diabetes mellitus

Um total de 21,105 pacientes foram randomizados e acompanhados por uma média de 2,8 anos e tratada por uma média de 2,5 anos. Pacientes no SAVAYSA tratamento braços tinham a sua dose pela metade (60 mg reduzida para 30 mg ou 30 mg diminuiu para 15 mg) se um ou mais dos seguintes fatores clínicos, estavam presentes: o CrCL ≤ 50 mL/min, baixo peso corporal (≤ 60 kg) ou uso concomitante de específico P-gp inibidores (verapamil, quinidina, a dronedarona). Os doentes em terapêutica anti-retroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir), bem como a ciclosporina, foram excluídos do estudo. Aproximadamente 25% dos doentes em todos os grupos de tratamento receberam uma dose reduzida no início do estudo e 7% adicionais foram reduzidos durante o estudo. A razão mais comum para a redução da dose foi um ClCr ≤ 50 mL/min na aleatorização (19% dos doentes).Os doentes foram bem equilibrados no que respeita às características demográficas e basais. As percentagens de doentes com idade ≥ 75 anos e ≥ 80 anos foram aproximadamente 40% e 17%, respectivamente. A maioria dos doentes eram caucasianos (81%) e do sexo masculino (62%). Aproximadamente 40% dos doentes não tinham tomado um antagonista da vitamina K (VKA) (isto é, nunca tomaram um VKA ou não tomaram um VKA durante mais de 2 meses).

o peso corporal médio do doente foi de 84 kg (185 lbs) e 10% dos doentes tiveram um peso corporal ≤ 60 kg. As doenças concomitantes dos doentes neste estudo incluíram hipertensão (94%), insuficiência cardíaca congestiva (58%) e acidente vascular cerebral prévio ou acidente isquémico transitório (28%). No início, aproximadamente 30% dos doentes estavam a tomar aspirina e aproximadamente 2% dos doentes estavam a tomar tienopiridina.

os doentes aleatorizados para o braço da varfarina atingiram uma TTR média (Tempo no intervalo terapêutico, INR 2, 0 a 3, 0) de 65% no decurso do estudo.

o objectivo primário do estudo foi a ocorrência do primeiro acidente vascular cerebral (isquémico ou hemorrágico) ou de um acontecimento embólico Sistémico (ver) que ocorreu durante o tratamento ou nos 3 dias seguintes à administração da última dose. Nos resultados globais do estudo, apresentados na Tabela 14.1, ambos os braços de tratamento de SAVAYSA não foram inferiores à varfarina para o objectivo primário de eficácia de acidente vascular cerebral ou ver. No entanto, o braço de tratamento de 30 mg (15 mg redução da dose) foi numericamente menos eficaz do que a varfarina para o objectivo primário, e também foi marcadamente inferior na redução da taxa de acidente vascular cerebral isquémico. Com base na análise de superioridade planejada (ITT, que exigiu p < 0, 01 para o sucesso), a superioridade estatística do braço de tratamento de 60 mg (30 mg de redução da dose) em comparação com a varfarina não foi estabelecida na população total do estudo, mas houve uma tendência favorável .

quadro 14.1: Os avcs Embólicos Sistêmicos e Eventos em ENVOLVER-se FA-TIMI 48 Estudo (mITT, em Treatmenta)

Eventos	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/ano)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/ano)c	Varfarina (N = 7012) n (%/ano)c	SAVAYSA 30 mg versus varfarina FC (CI)d p-valor	SAVAYSA 60 mg versus varfarina FC (CI)d p-valor
Primeiro acidente vascular cerebral ou VER	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = risco relativo versus varfarina, IC = intervalo de confiança, n = Número de acontecimentos, mITT = intenção de tratar modificada, N = Número de doentes na população de mITT, ver = acontecimento embólico Sistémico, yr = ano. A Inclui acontecimentos durante o tratamento ou nos 3 dias seguintes à interrupção do tratamento do estudo B inclui doentes com dose reduzida para 15 mg para o grupo de tratamento de 30 mg e 30 mg para o grupo de tratamento de 60 mg C a taxa de acontecimentos (%/ano) é calculada como número de acontecimentos/exposição sujeito-ano. d 97, 5% IC para o objectivo primário do primeiro acidente vascular cerebral ou ver. IC 95% para acidente vascular cerebral isquémico, acidente vascular cerebral hemorrágico ou embolismo Sistémico

a figura 14.1 é um gráfico do tempo desde a aleatorização até à ocorrência do primeiro objectivo primário em todos os doentes randomizados para 60 mg de SAVAYSA ou varfarina.

figura 14.1: De Kaplan-Meier Cumulativa de Eventos Estimativas da Taxa de Endpoint Primário (primeira ocorrência de acidente vascular cerebral ou VER) (luva*)

A taxa de incidência de endpoint primário de avc ou em pacientes (N = 1776) tratados com 30 mg dose reduzida de SAVAYSA devido a um CrCL nível ≤ 50 mL/min, baixo peso corporal ≤ 60 kg, ou o uso concomitante de um P-gp inibidor de drogas, foi 1.79% por ano. Os doentes com qualquer uma destas características que foram aleatorizados para receber varfarina tiveram uma taxa de incidência do objectivo primário de 2, 21% por ano .

em todos os doentes aleatorizados durante todo o período de estudo, as taxas de morte CV com SAVAYSA e varfarina foram de 2, 74% ao ano vs. 3, 17% ao ano, respectivamente .Os resultados do estudo ENGAGE AF-TIMI 48 para o objectivo primário de eficácia para a maioria dos subgrupos principais são apresentados na Figura 14.2.

figura 14.2: estudo AF-TIMI 48: Desfecho primário de Eficácia por Subgrupos (ITT Análise do Conjunto de)

Observação: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, os quais são características de linha de base e a maioria dos que foram pré-especificado. Os limites de confiança de 95% que são apresentados não têm em conta o número de comparações efectuadas, nem reflectem o efeito de um factor específico após ajustamento para todos os outros factores. A homogeneidade aparente ou heterogeneidade entre os grupos não deve ser interpretada em demasia.

os resultados do estudo ENGAGE AF-TIMI 48 mostram uma forte relação entre os níveis sanguíneos de edoxabano e a sua eficácia na redução da taxa de acidente vascular cerebral isquémico. Verificou-se um aumento de 64% na taxa de acidente vascular cerebral isquémico nos doentes no braço de tratamento de 30 mg (incluindo doentes com dose reduzida para 15 mg) comparativamente ao braço de tratamento de 60 mg (incluindo doentes com dose reduzida para 30 mg). Aproximadamente metade dos SAVAYSA dose é eliminada pelo rim, e o edoxaban sangue níveis são mais baixos em pacientes com melhor função renal, com uma média de cerca de 30% menor nos pacientes com CrCL de > 80 mL/min e 40% menor nos pacientes com CrCL > 95 mL/min, quando comparada a pacientes com um CrCL de > 50 a ≤ 80 mL/min. Dada a relação clara entre a dose e os níveis sanguíneos e a eficácia no estudo ENGAGE AF-TIMI 48, pode prever-se que os doentes com melhor função renal apresentem um efeito menor do SAVAYSA em comparação com a varfarina do que os doentes com uma função renal ligeiramente alterada, o que foi, de facto, observado.

Tabela 14.2 mostra os resultados para o estudo de desfecho primário de eficácia do primeiro acidente vascular cerebral ou VER bem como os efeitos sobre o isquêmico e avc hemorrágico no pré-randomização CrCL subgrupos para SAVAYSA 60 mg (incluindo a 30 mg em dose reduzida) e varfarina. Verificou-se uma diminuição da taxa de acidente vascular cerebral isquémico com SAVAYSA 60 mg em comparação com a varfarina em doentes com ClCr > 50 a ≤ 80 mL/min . Em doentes com ClCr > 80 a ≤ 95 mL / min, os resultados para acidente vascular cerebral isquémico favorecem ligeiramente a varfarina com um intervalo de confiança que atravessa 1, 0 . A taxa de acidente vascular cerebral isquémico foi mais elevada em relação à varfarina nos doentes com ClCr > 95 mL/min . Dados farmacocinéticos indicam que pacientes com CrCL > 95 mL/min apresentaram menores de plasma o edoxaban níveis, juntamente com uma menor taxa de sangramento em relação à varfarina do que os pacientes com CrCL ≤ 95 mL/min. Consequentemente, SAVAYSA não deve ser utilizado em doentes com ClCr > 95 mL/min .

em doentes com ClCr ≤ 95 mL/min, o braço de tratamento de SAVAYSA 60 mg (30 mg dose-reduzida) reduziu o risco de acidente vascular cerebral ou ver quando comparado com a varfarina .

na população indicada (ClCr ≤ 95 mL/min), durante o período total do estudo, as taxas de morte CV com SAVAYSA e varfarina foram de 2, 95% ao ano vs. 3, 59% ao ano, respectivamente .

quadro 14, 2: Principal ponto de Extremidade, o Isquêmico e Avc Hemorrágico Resultados em Função da linha de Base (liberação de Creatinina (mITT População, No Tratamento)

acidente vascular cerebral TIPO de Função Renal Subgroupsa	Braço de Tratamento	n (N)	Taxa de Eventos (%/ano)	SAVAYSA 60 mg versus Varfarina RH (95% CI)
PRINCIPAL ponto de EXTREMIDADE (acidente vascular cerebral/VER)
≤ 95 (Indicado População)	Varfarina	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Varfarina	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 taxa ≤ 80	Varfarina	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 taxa de ≤ 95	Varfarina	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	a Varfarina	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
acidente vascular cerebral ISQUÊMICO
≤ 95 (Indicado População)	Varfarina	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Varfarina	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 para ≤ 80	Varfarina	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 a ≤ 95	Varfarina	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	a Varfarina	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
AVC HEMORRÁGICO
≤95 (Indicado População)	Varfarina	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Varfarina	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 para ≤ 80	Varfarina	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 a ≤95	Varfarina	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	a Varfarina	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Abreviaturas: HR = Hazard Ratio versus Varfarina, IC = Intervalo de Confiança; n = número de eventos, mITT = Modificada de ” Intenção de Tratamento, N = número de pacientes em mITT população, yr = ano. * ver advertência em caixa os subgrupos da função Renal baseiam – se na depuração estimada da creatinina em mL/min, calculada utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault.83% dos doentes com ClCr pré-aleatorização ≤ 50 mL/min no grupo de 60 mg de SAVAYSA foram diminuídos da dose e, consequentemente, receberam 30 mg de SAVAYSA por dia. Todos os doentes do grupo da varfarina com ClCr ≤ 50 mL/min foram tratados da mesma forma que os doentes com níveis mais elevados de ClCr.

Transição Para Outros Anticoagulantes Em ENVOLVER-se FA-TIMI 48 Estudo

Em ENVOLVER-se FA-TIMI 48 estudo, os esquemas para fazer a transição do estudo de medicação para abrir rótulo varfarina no final do estudo foram associados com taxas semelhantes de avc e embolia sistêmica em SAVAYSA 60 mg e a varfarina grupos . No grupo de 60 mg de SAVAYSA 7 (0, 2%) dos 4529 doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou ver, comparativamente a 7 (0, 2%) dos 4506 doentes no grupo de varfarina.

Tratamento De Trombose Venosa Profunda E Embolia Pulmonar

O Hokusai TEV Estudo

SAVAYSA para o tratamento de pacientes com trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) foi estudado em uma multi-nacional, estudo duplo-cego (Hokusai TEV) (NCT00986154), que comparou a eficácia e a segurança de SAVAYSA 60 mg por via oral uma vez ao dia, à varfarina (titulada para INR 2.0-3.0) em pacientes com aguda sintomática tromboembolismo venoso (TEV) (TVP ou PE com ou sem TVP). Todos os doentes tiveram TEV confirmada por imagiologia de diagnóstico apropriada no início do estudo e receberam terapêutica inicial com heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou heparina não fraccionada durante pelo menos 5 dias e até o INR (sham ou real) ser ≥ 2, 0 em duas medições. O tratamento com ocultação do fármaco no braço da varfarina foi iniciado concomitantemente com a terapêutica inicial com heparina e no braço de SAVAYSA após interrupção da heparina inicial. Os doentes aleatorizados para SAVAYSA receberam 30 mg uma vez por dia se satisfizessem um ou mais dos seguintes critérios:: CrCL 30 a 50 mL/min, peso corporal ≤ 60 kg, ou uso concomitante de específico P-gp inibidores (verapamil e quinidina ou a curto prazo, a administração concomitante de azitromicina, claritromicina, eritromicina, itraconazol oral ou cetoconazol oral). O regime posológico de edoxabano devia voltar à dose regular de 60 mg uma vez por dia em qualquer altura em que o indivíduo não está a tomar a medicação concomitante desde que não sejam cumpridos outros critérios para a redução da dose. Não foram permitidos outros inibidores da gp-P no estudo. Os doentes em terapêutica anti-retroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir), bem como a ciclosporina, foram excluídos do estudo Hokusai VTE. O uso concomitante destes fármacos com SAVAYSA não foi estudado em doentes. A duração do tratamento foi de 3 meses até 12 meses, determinada pelo investigador com base nas características clínicas do doente. Os doentes foram excluídos caso necessitassem de trombectomia, inserção de um filtro caval, utilização de um agente fibrinolítico ou utilização de outros inibidores da gp-P, tinham uma depuração da creatinina < 30 mL/min, doença hepática significativa ou hemorragia activa. O resultado primário da eficácia foi DTV sintomática, definida como o composto por TVP recorrente, EP sintomático novo não fatal e EP fatal durante o período de 12 meses do estudo.

um total de 8292 doentes foram aleatorizados para receber SAVAYSA ou varfarina e foram seguidos durante um tratamento médio de 252 dias para SAVAYSA e 250 dias para varfarina. A Idade Média foi de aproximadamente 56 anos. A população era 57% do sexo masculino, 70% caucasianos, 21% asiáticos e cerca de 4% Negros. O diagnóstico apresentado foi EP (com ou sem TVP) em 40,7% E TVP apenas em 59,3% dos pacientes. Na linha de base, 27.6% dos pacientes tinham apenas fatores de risco temporários (por exemplo, trauma, cirurgia, imobilização, terapia de estrogênio). Total de 9,4% tinha um histórico de câncer, de 17,3% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos e/ou de um corpo de peso ≤ 50 kg, e/ou um CrCL < 50 mL/min, e 31,4% dos pacientes tiveram o NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL.

a aspirina foi tomada como terapêutica concomitante com medicamentos antitrombóticos em aproximadamente 9% dos doentes em ambos os grupos.

no grupo da varfarina, a mediana do TTR (Tempo no intervalo terapêutico, INR 2, 0 a 3, 0) foi de 65, 6%.

um total de 8240 doentes (n = 4118 para SAVAYSA e n = 4122 para varfarina) receberam o fármaco em estudo e foram incluídos na população modificada com intenção de tratar (mITT). SAVAYSA demonstrou não ser inferior à varfarina para o endpoint primário da DTV recorrente (quadro 14.3, figura 14.3).

Tabela 14.3: Primário Composto desfecho de Eficácia de Resultados em Hokusai TEV (mITT Geral do Período de Estudo)

Principal ponto de Extremidade	SAVAYSAa n/N (%)	Varfarina n/N (%)	SAVAYSA vs. Varfarina HR (IC 95%)
Todos os pacientes com sintomática recorrente VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE com ou sem TVP	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatal PE e Morte, onde o PE não pode ser descartada	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
Não-fatal PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
TVP apenas	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Índice PEc pacientes com sintomática recorrente VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Índice de DVTd pacientes com sintomática recorrente VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Abreviaturas: mITT = modificado a intenção de tratar; HR =hazard ratio versus varfarina; IC =intervalo de confiança; N = número de pacientes em mITT população; n = número de eventos Inclui pacientes em dose reduzida para 30 mg. Entre os 1452 (17.6%) doentes com baixo peso corporal (≤ 60 kg), comprometimento renal moderado (CrCL ≤ 50 mL/min), ou o uso concomitante de P-gp inibidores de Hokusai TEV estudo, 22 (3.0%) do SAVAYSA pacientes (30 mg uma vez por dia, n = 733) e 30 (4.2%) de varfarina em pacientes (n = 719) had um sintomática recorrente TEV evento b desfecho Primário de Eficácia: Sintomática recorrente TEV (i.e. o composto de ponto de extremidade de TVP, não-fatal PE e fatal PE) c Índice de PE refere-se a pacientes cuja apresentando diagnóstico foi PE (com ou sem concomitante TVP) d Índice de TVP refere-se a pacientes cuja apresentando diagnóstico de TVP foi apenas

Figura 14.3: De Kaplan-Meier Cumulativa de Eventos Estimativas da Taxa de Julgados Recorrente TEV (análise mITT — no tratamento)

O Hokusai TEV Estudo do Câncer

No Hokusai TEV estudo do Câncer (NCT02073682), 1050 pacientes foram randomizados para receber SAVAYSA de 60 mg uma vez ao dia, após pelo menos 5 dias de baixo peso molecular da heparina tratamento ou dalteparina (200 UI/kg dia 1-30; 150 UI/kg dia 31 para o final do tratamento). A duração do tratamento foi de pelo menos 6 meses e até 12 meses.

a eficácia de SAVAYSA foi baseada na taxa de DTV recorrente (mITT) durante todo o período de estudo. SAVAYSA não foi inferior à dalteparina para a taxa de TEV recorrente. A DTV recorrente ocorreu em 7, 9% (41 / 522) e 11, 3% (59/524) dos doentes nos grupos de SAVAYSA e dalteparina, respectivamente .