Translational Research
6.1 Introduction
The exact definition of translational research is still a matter of debate. Se pedíssemos a 10 investigadores que definissem o conceito, obteríamos provavelmente 10 definições diferentes. A paper entitled “The Meaning of Translational Research and Why It imports,” by S. H. Woolf, define a Pesquisa Translacional dentro do âmbito das ciências médicas, como a “bench to bedside” empresa de aproveitar o conhecimento das ciências básicas para produzir novas drogas, dispositivos e opções de tratamento para pacientes . Como uma disciplina de pesquisa relativamente nova, a Pesquisa Translacional inclui aspectos da ciência básica e da investigação clínica, exigindo habilidades e recursos que não estão prontamente disponíveis em um laboratório básico ou ambiente clínico. É por estas razões que a Pesquisa Translacional é mais eficaz em departamentos acadêmicos especializados ou em centros de pesquisa dedicados. A investigação translacional inclui duas áreas de tradução. Um é o processo de aplicação de descobertas geradas durante a pesquisa no laboratório, e em estudos pré-clínicos, para o desenvolvimento de ensaios e estudos em seres humanos. O segundo domínio diz respeito à investigação destinada a melhorar a adopção das melhores práticas em matéria de saúde pública. A Pesquisa Translacional é caracterizada por etapas (T1 a T4): T1, tradução para o ser humano; T2, tradução para os pacientes; T3, tradução para a prática; T4, tradução para a saúde da população.
a pesquisa básica, diferente da Pesquisa Translacional, é o estudo sistemático dirigido para um maior conhecimento dos aspectos fundamentais dos fenômenos e é realizado acima e além das implicações práticas. O seu objectivo é melhorar a nossa compreensão da natureza e das suas leis. Críticos da Pesquisa Translacional apontam para exemplos de remédios médicos importantes que surgiram como descobertas fortuitas dentro do mainstream da pesquisa básica, tais como penicilina e benzodiazepinas. Portanto, a pesquisa básica vem em primeiro lugar na melhoria da nossa compreensão dos fatos biológicos básicos (e.g., a função e a estrutura do DNA), criando as bases para o desenvolvimento da pesquisa médica aplicada, que pode ou não levar à descoberta de novas curas. Exemplos de pesquisas translacionais fracassadas na indústria farmacêutica incluem o fracasso da terapia anti-aß na doença de Alzheimer. Outros problemas derivaram da irreprodutibilidade generalizada que se pensa existir na literatura de investigação translacional .Mesmo com estas reservas em mente, a importância da Medicina Translacional na terapia do câncer é real e seu sucesso no desenvolvimento de terapia direcionada para certos tipos de tumor é inegável. Entre os transtornos mendelianos, a primeira aplicação desta abordagem foi na fenilcetonúria (PKU), um erro autossômico recessivo inato do metabolismo devido à deficiência de fenilalanina hidroxilase (PAH), causando hiperfenilalaninemia e suas consequências clínicas. O tratamento primário atual da PKU é a limitação da ingestão de proteínas alimentares, que a longo prazo pode estar associada a má conformidade e outros problemas de saúde devido à desnutrição. A única terapêutica alternativa actualmente aprovada e eficaz em cerca de 30% dos doentes PKU é a suplementação da tetrahidrobiopterina (BH4), o cofactor da HAP. Há ainda necessidade de avaliar a tolerância real à fenilalanina em doentes PKU para melhorar a qualidade de vida, melhorar o estado nutricional, evitar dietas desnecessariamente restritas e interpretar os efeitos de novas terapias (para uma revisão ver Ref. ). Mas ninguém pode negar que a história do tratamento PKU é uma história de sucesso.
para complicar este cenário, deve-se também considerar a complexidade dos mecanismos de expressão genética, amplamente realizada através de modificações epigenéticas. Embora a sequência única dos quatro nucleótidos do código genético seja o modelo que distingue uma pessoa de outra, a informação epigenética pode ser vista como anotações apagáveis pintadas entre as linhas da sequência de ADN, e permitindo distinguir um tipo de célula de outro durante diferentes fases de embriogénese e diferenciação. O primeiro artigo indicando o papel da desconsideração epigenética (ou seja, metilação de DNA aberrante) no curso do desenvolvimento e progressão do tumor foi publicado há mais de 30 anos . Enquanto o papel da epigenética no câncer está agora bem estabelecido, levando a novas estratégias terapêuticas visando alterações epigenéticas, seu envolvimento na deficiência intelectual (ID) é menos bem definido, com algumas exceções notáveis. Um exemplo é a síndrome de Rett (RTT), na qual uma ruptura da proteína MECP2 causa um transtorno neurológico grave com características de autismo. Foi recentemente demonstrado que MECP2 reprime a expressão do gene ligando-se aos locais da AC metilada dentro de genes longos, e que em neurônios sem MECP2, diminuindo a expressão de genes longos atenua os déficits celulares associados à RTT. Estes achados sugerem que as mutações em MECP2 podem causar disfunção neurológica, interrompendo especificamente a expressão longa do gene no cérebro .
a partir de hoje, há 14.719 publicações citadas em Pubmed, 4.867 das quais são resenhas, para a pesquisa “epigenética”, enquanto apenas 119, 58 das quais são resenhas, são citadas para a pesquisa “epigenética e deficiência intelectual.”Nenhum destes últimos artigos tem mais de 10 anos, demonstrando que o interesse pelo papel da epigenética na patogênese da ID ainda está em sua infância, mas aumentando, graças também à introdução de novas tecnologias de alto rendimento (NGS, etc.), alguns dos quais são especificamente destinados ao estudo de alterações epigenéticas (metiloma, ChIP-on-chip, etc.). Em uma porcentagem significativa de pacientes com doenças congênitas não foi encontrada mutação causativa do DNA, sugerindo que ainda outros mecanismos podem desempenhar papéis importantes em sua etiologia. Alterações da impressão epigenética “nativa” são susceptíveis de representar um desses mecanismos. A epigenética, ou seja, mudanças hereditárias sobrepostas na sequência nucleotídica, já tem sido mostrado para desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento embrionário, na inactivação X e na diferenciação celular nos mamíferos. Há , por exemplo, evidências crescentes de uma contribuição da epigenética para a formação da memória e cognição, sugerindo um papel na etiologia da deficiência mental. A perturbação do perfil epigenético devido a alterações diretas em regiões genômicas específicas, ou falha da maquinaria epigenética devido ao mau funcionamento de um de seus componentes, tem sido demonstrada em distúrbios cognitivos em uma série de distúrbios neurológicos . É, portanto, tentador especular que o défice cognitivo numa percentagem significativa de doentes com ID inexplicável resulta de modificações epigenéticas. Além disso, uma série de transtornos da máquina epigenética são distúrbios mendelianos onde há ruptura dos vários componentes da máquina epigenética (escritores, Borrachas, leitores e remodeladores) e, portanto, espera-se que tenham consequências epigenéticas generalizadas a jusante . Nestes casos, disfunção neurológica e, em particular, ID parece ser um fenótipo comum, em associação com outras características típicas de cada desordem. A especificidade de algumas destas características levanta a questão de saber se tipos específicos de células são particularmente sensíveis à perda de regulação epigenética. A maioria destes distúrbios demonstra sensibilidade à dosagem, uma vez que a perda de um único Alelo parece ser suficiente para causar os fenótipos observados. Embora a sequência patogénica seja desconhecida na maioria dos casos, existem vários exemplos em que a expressão perturbada dos genes alvo a jusante representa uma parte substancial do fenótipo. Curiosamente, em duas dessas doenças, Rubinstein-Taybi e, Síndrome de Kabuki o resgate pós-natal de marcadores da disfunção neurológica por inibidores de histone deacetilase sugere que em alguns casos a deficiência intelectual pode ser tratada .
Vamos concentrar a nossa atenção sobre a síndrome do X frágil como uma condição paradigmática onde epigenéticos mecanismos de induzir o silenciamento de genes e onde o conhecimento detalhado destes mecanismos podem levar à descoberta de alvos moleculares para novas drogas específicas.