Tratamento da dor neuropática na esclerose múltipla (em))

em doentes com dor neuropática demonstraram melhoria utilizando o canabinóide sintético oral nabilona.

a esclerose múltipla é uma doença desmielinizante crónica do sistema nervoso central (SNC). A gravidade e o tipo de sintomas neurológicos associados depende da localização e do grau de perda de mielina e degeneração axonal.Os sintomas são caracteristicamente progressivos, recidivantes e remitentes, e podem estar associados a incapacidade e incapacidade. Os sintomas típicos incluem: tremor, ataxia, espasmo muscular, fraqueza, paralisia, dificuldade em falar, prisão de ventre, perda de controlo da bexiga e dor.3

aproximadamente 70% dos doentes com em sofrem de dor e 8% dos doentes referem que a dor foi o primeiro sintoma perceptível da doença.Os sintomas de dor foram mais frequentes entre os doentes com pontuações mais elevadas da EDSS ou com envolvimento da medula espinhal.3 Embora a dor no MS população não pode ser mais frequentemente relatados do que na população em geral, intensidade da dor, a necessidade de analgesia e o impacto da dor nas atividades de vida diárias é relatado para ser maior em pacientes com MS. 4-7, Paradoxalmente, o mais grave, os pacientes são frequentemente resistentes à terapia padrão (i.e. tópica analgésicos, antidepressivos tricíclicos, gabapentenoids, opiáceos, etc.)

neste artigo, apresentaremos estudos de caso de doentes com esclerose múltipla com dor neuropática melhorada com o canabinóide oral nabilona. Este análogo sintético de substituição de azoto do delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), indicado para anorexia e náuseas em doentes com Quimioterapia oncológica (Canadá e Reino Unido), também é utilizado fora do rótulo para o tratamento da dor. É mais solúvel em água do que THC. Comparado com o THC oral, tem um início de acção mais rápido, uma maior duração de acção e uma semi-vida mais Curta.8,9

os recentes avanços teóricos e tecnológicos na neurobiologia, neuroimagem, Neurofisiologia, o mapeamento de locais de receptores de canabinóides, a descoberta de ligantes exógenos e endógenos, e as investigações da ligação entre a toxicidade do metal pesado e a em parecem convergir.2,4,10-14 apesar destes avanços da Idade do espaço, alguns pacientes são tão teimosamente resistentes ao tratamento agora como eram no século XIX, quando a doença foi descrita cientificamente pela primeira vez na literatura.

será que o correto entendimento de canabinóides química, neurobiologia, e pharmacokinesis detém a chave para desbloquear o quimera complexa da etiologia, diagnóstico e tratamento das diferentes manifestações da em?De facto, 1,9,15-18 publicações recentes indicaram que os canabinóides podem ter uma eficácia significativa no tratamento da dor neuropática crónica na população em.18, 19

estudos de caso

os estudos de casos analisados neste artigo incluíram classificações variáveis de em: (1) progessivo primário, (2) remitente recidivante, (3) progressivo secundário e (4) em atípica A diversidade desta população de pacientes e medicação associada requer diferentes modos de ingestão, dosagens e titulações de nabilona. Os resultados positivos encontrados numa secção transversal tão variada de doentes em apontam para a necessidade de ensaios formais, em dupla ocultação, aleatorizados, controlados com placebo, com medidas neurofisiológicas adequadas e trabalhos de laboratório farmacoterapêuticos e cinéticos. No entanto, os casos estudados demonstraram resultados significativos e são apresentados de forma sumária (Ver Tabela 1), juntamente com alguns estudos de casos detalhados selecionados que foram indicativos de resultados típicos.Um resumo geral do objetivo do estudo, definição, temas, medidas de resultados, intervenções e resultados gerais estão resumidos abaixo .:

• objectivo: relatar uma série de casos de doentes em tratados eficazmente para a dor neuropática utilizando canabinóide oral (nabilona).
• configuração: clínicas hospitalares de ensino universitário em ambulatório.
• indivíduos: em doentes com dor neuropática encaminhados por médicos de família e neurologistas. Os doentes foram pré-rastreados com o questionário DN4 para a dor neuropática e a EDSS. Foram também excluídos se houvesse um risco significativo de dependência ou de co-morbilidade psiquiátrica.
• Outcome measures: Numerical rating scale for pain, Short-form McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropatic Pain Scale, Pain Diagram. O exame físico também incluiu dinamometria de aderência jamar e avaliação neurológica.Intervenções
• : estes doentes foram iniciados com uma dose baixa de nabilona, iniciando com 0, 5 mg à noite. Alguns doentes foram titulados até doses mais elevadas. Dois doentes foram altamente sensíveis à medicação e responderam melhor a uma mistura aquosa sublingual de nabilona a 0, 2 mg/ ml. Os medicamentos e terapias concomitantes foram monitorizados. A duração do tratamento variou de um a 18 meses.Resultados
• : estes doentes melhoraram significativamente na maioria das medidas de desfecho. Em vários casos, o uso de opióides e medicamentos psicotrópicos foi reduzido ou eliminado. Não se desenvolveu qualquer reacção adversa major, habituação ou tolerância. A qualidade de vida e o sono também melhoraram subjetivamente nos diários dos pacientes.

em Caso de Detalhe #1 (Paciente C)

Um de 57 anos o ex-fábrica do gestor, casado, pai de dois filhos, tem crônica secundária progressiva MS. Em 2002, a sua condição era ainda mais complicada, depois de submetidos a cirurgia por estenose cervical. A história médica passada inclui doença da tiróide, libertação do túnel cárpico, vasectomia e tonsilectomia.

os seus medicamentos incluíam Baclofeno, Effexor, Alertec, gabapentina 400 mg qid, e Oxycocet 3 por dia, em média, para dor disruptiva, bem como um sistema duragésico titulado a 100 mg de dois em dois dias. Ele tinha recebido injeções regulares de Botox para espasticidade principalmente em suas pernas.

o exame físico revelou uma altura de 1,75 m com peso de 150 kg. A pressão Arterial (BP) foi de 133/98 mmHg. O exame neurológico revelou sinais de espasticidade envolvendo os quatro membros. Ele tinha ambos joelho e tornozelo clonus bilateralmente e caminhou com um andar largo com os tornozelos plantar flectido. A espasticidade foi uma característica dominante nas extremidades superiores com movimentos lentos dos braços e membros. Ele foi capaz de raptar os ombros a 90 graus. Ele descreveu a tenacidade nos ombros ao fazê-lo. Ele também descreveu uma sensação de dormência que irradiava dos ombros para baixo em direção aos cotovelos. Antes de tomar nabilone, a sua escala de dor de neuropatia era de 35.

começou a tomar nabilona a 0, 5 mg QHS e observou uma redução da espasticidade muscular nos seus braços, e uma redução na ingestão de ansiolíticos e opiáceos. Ele também notou um aumento da amplitude de movimento (abdução do ombro a 120 graus) e força preênsil. Ele relatou ser capaz de adormecer melhor à noite, uma diminuição geral da dor, e um aumento no conforto. Depois de tomar nabilone durante três meses, a sua escala de dor neuropática desceu para 22.

Detalhe Do Caso # 2 (doente e)

um antigo trabalhador de promoções de 39 anos, casado novamente com uma mãe, foi diagnosticado por um neurologista como tendo em atípica e por um reumatologista como tendo fibromialgia grave (FMS) e síndrome de dor crónica. Antes do diagnóstico de FMS/MS em 1991, ela teve um acidente de escorregamento e queda onde ela aterrou diretamente em seu quadril direito e tinha queixas de dor em curso. Tratamentos anteriores incluíram acupunctura, fisioterapia e massagem que ela ainda achou útil. Em 2002, ela teve apendicite. A sua estadia no hospital foi complicada por actividade convulsiva.

os seus medicamentos antes da nabilona incluíam Effexor XR, codeína, Alprazolam, Nova – hidrazida, spray Nasonex e colírios Sulamídicos de sódio. Ela também tinha experimentado morfina de longa duração. Ela usava regularmente um jacuzzi em casa que ajudava com dores musculares e espasmos.Quando vista pela primeira vez, ela descreveu a dor como estando em todo o lado. Ela descreveu alfinetes e agulhas em ambos os pés. Ela também descreveu dormência nos braços, indo para as mãos, nas pernas e para baixo nos pés. Outros sintomas observados incluíram náuseas, vómitos, diminuição do apetite e diminuição da visão, diminuição da fala, pernas/cãibras inquietas, convulsões intermitentes, perda do controlo da bexiga/intestino, erupção cutânea, inchaço, “click” nas articulações e rigidez matinal durante cerca de uma hora. Ela tinha dificuldade em adormecer e normalmente acordava cansada de manhã. Seu nível de deficiência era tal que ela não podia andar, dirigir, cozinhar, aspirar, brincar com sua filha, nem se envolver em nenhum hobbies. A escala de dor neuropática antes da nabilona ter 60 anos.Publicações recentes indicaram que os canabinóides podem ter uma eficácia significativa no tratamento da dor neuropática crónica na população em.”18,19

seu exame físico revelou uma altura de 5′ ¾ ” com um peso de 130 lbs. A TA foi de 106/75 mmHg. Ela tinha alodínia generalizada ao toque leve e era tenra em todos os 18 pontos FMS. Ela estava em uma cadeira de rodas e teve dificuldade em mover as pernas para transferir ou se levantar. Os reflexos eram rápidos difusamente, mas sem qualquer coágulo no tornozelo. Os do Babinski eram equívocos. As respostas de Hoffman foram positivas bilateralmente. Maxilar não pode ser feito devido à inibição da dor.

ela foi iniciada com nabilone 1mg QHS. Ela relatou ser capaz de dormir muito melhor sem interrupções durante a noite. Ela também descreveu sentir-se menos deprimido e uma diminuição notável na náusea e ansiedade. A quantidade de medicamentos que ela tomou também tinha sido reduzida, mais notavelmente Effexor, Alprazolam e opióides. Ela relatou um aumento da Gama de movimentos, e agora poderia sair de sua cadeira de rodas e brincar por um curto período com sua filha. Depois de tomar nabilone durante 6 meses, a escala de dor neuropática foi de 40. (Ela continua tomando isso 18 meses depois).

Detalhe Do Caso # 3 (paciente H)

esta mulher de 71 anos foi vista com EM primária progressiva que não tinha trabalhado desde 1987 na altura do seu diagnóstico. O curso de MS tinha sido agressivo deixando sua cadeira de rodas amarrada por 2 anos. Antes disso, usou um andarilho durante 15 anos. Ela vive com o seu marido contabilista semi-reformado. Ela necessitava de assistência diária e usava uma cadeira de rodas motorizada para todas as suas visitas ao escritório. Em uma de suas avaliações (uma visita ao domicílio), ela apresentou uma boa atitude. A casa dela parecia limpa e arrumada. Apesar disso, ela ainda tinha uma dor intensa ardente em toda a sua coluna e pernas. Ela não tinha sido capaz de ter uma boa noite de sono nos últimos dez anos. Ela era muito intolerante à maioria dos medicamentos, tais como tricíclicos, anticonvulsivantes, anti-inflamatórios não esteróides e opióides de baixa dose devido a náuseas excessivas, aflição gastrointestinal, tonturas.Antes da nabilona, a escala de dor neuropática era de 56. Ela tentou nabilone inicialmente aos 0.5 mg à noite, mas relatou ser excessivamente sedado nessa dose. Depois de tomar nabilone numa dose mais baixa em suspensão, descreveu muitos dos seus sintomas como tendo diminuído consideravelmente. Ela diz que agora é capaz de dormir bem pela primeira vez em dez anos. Depois de tomar nabilone, a escala de dor neuropática caiu para 45. Ela observou que era a única medicação que tinha reduzido a dor e melhorado o seu estilo de vida sem efeitos colaterais, permitiu-lhe Dormir, e melhorou, um pouco, o seu nível de função (capacidade de transferência, vestido, alimentação). Recentemente, ela foi contatada por telefone e relatou que com nabilone drops, ela sentiu o melhor que tinha em 20 anos.

discussão

protocolos actuais para o tratamento da esclerose múltipla stress a necessidade de terapias direccionadas para o tratamento dos sintomas e modulação da doença. No entanto, os pacientes com dor mais grave são muitas vezes refratários à terapia padrão, mas bastante receptivo à terapia canabinóide de baixa dose sublingual. Parece que os canabinóides podem desempenhar vários papéis no tratamento da em.

no modelo de neurobiologia, a eficácia do mecanismo de acção dos canabinóides (sistema endógeno com receptores e ligantes à estimulação exógena) está ligada ao ligando em questão (CB1, CB2 ou CBD) e ao local de ligação, que pode ser local ou central ou no corno dorsal da medula espinhal. Os locais receptores considerados activos são CB1, CB2 ou CBD, e o local receptor de opióides mu. A farmacocinética de nabilona é determinada pela bioquímica única de um indivíduo. A dose deve, portanto, ser monitorizada e titulada individualmente.20

a aparente sinergia do Canabinóide com os opióides, em termos de gestão da dor, é modelada como uma utilização de locais de receptores diferentes e semelhantes. O Nabilone tem um efeito poupador de opiáceos, tal como observado na nossa população de doentes.O efeito líquido é que as dosagens de outros medicamentos (por exemplo, opióides e ansiolíticos)22 podem muitas vezes ser cuidadosamente tituladas à medida que a nabilona é adicionada ao seu regime.A melhoria do sono é aparente na população do estudo. Estudos de sono feitos com nossos pacientes—uma vez titulado para baixo com outros medicamentos e estabilizado com nabilona-revelam menos interrupção, mais sono REM, e mais estágio IV de sono EEG. Em essência, uma arquitetura de sono mais normal. Isto foi fundamentado em estudos formais de sono realizados com alguns dos pacientes em nossa coorte. A ansiedade reduzida também foi observada em nossa população de pacientes e na literatura. Esta é também uma orientação para outros estudos controlados. Há tanto um efeito stand alone e uma sinergia com ansiolíticos como benzodiazepinas.22

outro efeito auxiliar da nabilona é o controle da espasticidade. Há também algumas evidências de que nabilone melhora a nocturia.8

modificação da doença

os canabinóides demonstraram ter efeitos imunomoduladores incluindo: propriedades anti-inflamatórias, regulação inferior das 1-citoquinas auxiliares do T, e melhoria da produção de citoquinas T-2 (protectoras). Esta alteração também demonstrou ter um benefício terapêutico na em. Além disso, os CB’s exercem um efeito neuromodulatório nos neurotransmissores envolvidos na fase neurodegenerativa da EM e reduzem a expressão dos principais complexos de histocompatibilidade – tipo II (MHC–II).23

é o caso de, em doentes com EM, especialmente os doentes mais graves e / ou de longa data, serem refractários ou apresentarem reacções adversas medicamentosas com a terapêutica padrão para a sua situação. É nesta população particularmente difícil que nabilone brilha mais intensamente como uma promessa de pesquisa futura.

pode não haver outros medicamentos para ser sinérgico com e sua ação stand-alone, que é visto com alguns de nossos pacientes de estudo, é na administração de doses de solução aquosa muito pequenas de nabilone, sublingualmente, pela gota, sob a língua. Há a hipótese de que a sua eficácia documentada com esta população de doentes é estimulando gentilmente a própria fabricação do cérebro de endocanabinóides. Nossas observações parecem fundamentar o modelo endocanabinóide da etiologia da EM, e sugerem um novo paradigma e modelo para pesquisas posteriores

endocanabinóides

o modelo endocanabinóide da etiologia da EM foi descrito na literatura. Este novo modo de ingestão estimula a produção endocanabinóide de uma forma semelhante às formulações sublinguais homeopáticas de acordo com a regra Arndt-Scultz, onde uma dose menor é mais potente do que uma dose maior. A produção Central de endocanabinóides é desencadeada de uma forma semelhante à produção de endorfinas, centralmente, pela acupuntura.

um outro ponto de intersecção entre a neurobiologia dos endocanabinóides e o modo de ingestão é um sistema transdérmico de administração para uma dosagem correcta de canabinóides até ao local real necessário com mínimo ADR de adriamicina e toxicidade do sistema nervoso central. Este será o tema da nossa futura pesquisa clínica.

conclusão

este estudo sugere que a nabilona parece útil em doentes com dor neuropática em. Foram também observadas melhorias nestes sintomas, tais como espasticidade muscular. Melhorias em sintomas como arquitetura do sono fracturado, ansiedade, depressão e habilidades funcionais também foram notadas. A evidência obtida corrobora o modelo endocanabinóide da etiologia de em pacientes mais graves parecia ser mais ajudado por doses mais baixas e modos alternativos de absorção, por exemplo, sublingual e transdérmica (sob investigação). Serão necessários mais ensaios controlados aleatórios, para validar cada um destes achados preliminares.

divulgação

a assistência financeira da Valeant Pharmaceuticals é reconhecida por escrito neste artigo.

recursos

• 1. Pertwee RG. Canabinóides e esclerose múltipla, Farmacologia e Terapêutica. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K E Harris C. Uma Visão Geral da Esclerose Múltipla: estratégias de diagnóstico e gestão. Topics in Advanced Practice Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L, E Zajicek J. O uso de canabinóides na esclerose múltipla. A opinião dos especialistas investe drogas. Julho de 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G, and Bifulco M. From cannabis to endocannabinoids in multiple sclerosis: a paradigm of central nervous system autoimune diseases. O medicamento Curr ataca o DISORD Neurol do SNC. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS, and Bach FW. O dronabinol canabinóide reduz a dor central na esclerose múltipla? Ensaio cruzado aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. canabinóides em anestesia e terapia da dor. Curr Opin Anestesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Canabinóides para o tratamento da espasticidade e outros sintomas relacionados com a esclerose múltipla (estudo CAMS): ensaio multicêntrico aleatorizado, controlado com placebo. Lanceta. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilona no tratamento da Esclerose Múltipla.lanceta. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Efeito do dronabinol do Canabinóide sintético na dor Central em doentes com Esclerose Múltipla. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Potencial terapêutico dos canabinóides na doença do SNC. Drogas do SNC. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami e Mechoulam R. A esclerose múltipla pode perturbar o mecanismo de protecção cerebral Endocanabinóide. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Diminuição dos níveis endocanabinóides no cérebro e efeitos benéficos de agentes que activam os receptores canabinóides e/ou vanilóides num modelo de rato de esclerose múltipla. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, E Bateman C. os extractos medicinais à base de cannabis têm efeitos gerais ou específicos nos sintomas da esclerose múltipla? Um estudo em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo em 160 doentes. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Canabinóides para o tratamento da espasticidade e outros sintomas relacionados com a esclerose múltipla (estudo CAMS): ensaio multicêntrico aleatorizado, controlado com placebo. Lanceta. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Activação do sistema endocanabinóide como abordagem terapêutica num modelo murino de esclerose múltipla. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright de, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Estudo canabinóides na esclerose múltipla (CAMS): dados de segurança e eficácia durante 12 meses de seguimento. Neurocirurgia Psiquiatria Neurol. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, E Bateman C. os extractos medicinais à base de cannabis têm efeitos gerais ou específicos nos sintomas da esclerose múltipla? Um estudo em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo em 160 doentes. Esclerose Multiforme. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt w et al, experiências iniciais com extratos medicinais de cannabis para dor crónica: resultados de 34 ‘de 1’ estudos. Anestesia. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T E Young CA. Ensaio aleatorizado e controlado de medicamentos à base de cannabis na dor central na esclerose múltipla. Neurologia. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco i, Bermudez-Silva FJ, Bilbao a, Cippitelli a, And Navarro M. The endocannabinoid system: Physiology and pharmacology. Alcoolico. 2005. Jan-Fev; 40 (10: 2-14 ePUB Nov 18, 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergistic Affective Analgesic Interaction Between delta 9-tetrahidrocannabinol and Morphine, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. CHICHEWICZ DL. Interacções sinérgicas entre analgésicos canabinóides e opióides. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Modulação farmacológica do sistema endocanabinóide em um modelo viral de esclerose múltipla. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.