triglicéridos e colesterol HDL
as terapias actuais destinadas a reduzir a TG e a aumentar os níveis de colesterol HDL
agonistas do receptor–α activados pelo proliferador de peroxissomas
Fibratos estão entre os agentes mais antigos utilizados no tratamento de doentes com perturbações lipídicas, mas mesmo após mais de 5 décadas de utilização, o seu papel na prevenção da CAD continua a ser contestado.
a activação do receptor activado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR)–α tem numerosos efeitos que levam a uma melhoria na dislipidemia. Estas incluem a indução de enzimas que mediam a oxidação de ácidos gordos, a estimulação da importação de lípidos para a célula, em parte por indução da lipoproteína lipase, e a supressão do apoC-III, que interfere com a depuração de lipoproteínas contendo TG. O resultado é uma redução dos níveis de TG, aumento dos níveis de colesterol HDL e redução dos níveis de LDL pequenos e densos. Estas alterações têm um efeito favorável na função endotelial e nos parâmetros hemorrreológicos. Os fibratos também aumentam os níveis de adiponectina e podem reduzir a incidência ou atrasar o início da diabetes em doentes com compromisso da glucose em jejum.
no entanto, os dados sobre o efeito dos fibratos nos marcadores de inflamação, adesão celular e oxidação são controversos.: num estudo, o fenofibrato não reduziu os níveis plasmáticos da proteína C reactiva, da molécula de aderência intercelular solúvel-1 (sICAM)-1, da molécula de aderência celular vascular-1 (Vcam-1), da metaloproteinase-9 (MMP-9), da fosfolipase A2 (sPLA2) e da LDL oxidada (22), enquanto noutros estudos, a activação do PPAR-α diminuiu os níveis de endotelina-1, factor tecidular e VCAM-1 (23) e libertação de citocina (24).
no estudo de intervenção para aterosclerose da Diabetes (DAIS), a terapêutica com fenofibrato foi associada a uma progressão menos angiográfica de lesões ateroscleróticas em doentes diabéticos sem doença coronária conhecida. Este efeito parecia ser mediado, pelo menos em parte, por alterações no tamanho das partículas LDL (25).
no ensaio de intervenção de lipoproteína de alta densidade dos Veteranos (VA-HIT), o tratamento com gemfibrozil em homens com CHD, um nível de colesterol HDL ≤40 mg/dl (média 32 mg/dl) e um nível de TG ≤300 mg/dl (média 160 mg/dl) resultaram numa redução de 22% no risco relativo de enfarte do miocárdio não fatal ou morte por causas coronárias. O risco foi reduzido em 34% em doentes com diabetes ou um elevado nível de insulina plasmática em jejum (26).Análises pós-hoc de outros estudos demonstraram a eficácia dos fibratos na prevenção de acontecimentos cardiovasculares em doentes com diabetes ou dislipidemia metabólica. No estudo do coração de Helsínquia, o tratamento com gemfibrozil resultou numa incidência 71% mais baixa de acontecimentos de DCH no subgrupo de doentes sem DCH no início, com a razão colesterol LDL/colesterol HDL acima de 5 e o nível de TG >200 mg/dl (27). No estudo de prevenção do enfarte do Bezafibrato (PIF), embora o bezafibrato não tenha tido qualquer efeito sobre todas as causas e mortalidade cardíaca em toda a população do estudo, foi associado a uma redução relativa de 31% do risco de enfarte do miocárdio em doentes com síndrome metabólica (28).
o maior ensaio concebido para testar a eficácia dos fibratos na prevenção da morbilidade e mortalidade foi o ensaio de intervenção Fenofibrato e redução de Eventos na Diabetes (campo) (29). Neste ensaio, o fenofibrato não conseguiu reduzir significativamente o risco do resultado primário dos acontecimentos coronários. As possíveis explicações para este achado incluem uma taxa mais elevada do que o esperado de doentes a receber estatinas, um aumento menor do que o esperado nos níveis de colesterol HDL, e efeitos não lipídicos desfavoráveis, incluindo aumentos nos níveis de homocisteína, creatinina e hemoglobina A1C (29). O efeito do fenofibrato nas subclasses de partículas das lipoproteínas também pareceu um pouco desfavorável: embora tenha havido um aumento no tamanho das partículas LDL, as HDL2 diminuíram e as pequenas densas HDL3 aumentaram, sem efeito nos níveis de apoA-I.
os esforços de desenvolvimento de agonistas PPAR-α mais potentes e selectivos têm suscitado preocupações de segurança, incluindo um aumento dos níveis de colesterol LDL e de creatinina.
porque praticamente todos os doentes diabéticos devem receber estatinas, e os efeitos das estatinas e fibratos podem ser complementares, a combinação de estatinas e fibratos é de grande interesse. Os estudos clínicos com associações de fibrato-estatina demonstraram uma eficácia superior modificadora dos lípidos em comparação com a estatina em monoterapia na redução dos níveis de TG, colesterol VLDL, colesterol não HDL e colesterol LDL, bem como no aumento dos níveis de colesterol HDL. Um efeito maior na redução de pequenos e densos níveis de LDL, bem como marcadores de inflamação (proteína C-reativa e fosfolipase A2 associada à lipoproteína) (30), também foi encontrado. Embora existam problemas de segurança, não foram notificados casos de rabdomiólise em cerca de 1.000 doentes que receberam fenofibrato mais estatina no estudo de campo (29). O braço limitador de lípidos do estudo de Acção para controlar o risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD), envolvendo cerca de 5 500 doentes com diabetes tipo 2, está a comparar o efeito da sinvastatina mais fenofibrato com a sinvastatina isoladamente na morbilidade e mortalidade cardiovascular (30). Os dados do ACCORD são esperados em 2009.
Niacina
a monoterapia com niacina ou em combinação com outros agentes esteve em uso clínico durante o final das décadas de 1970 e 1980, mas os tratamentos de redução de lípidos deslocaram-se em grande parte para estatinas. Falhas recentes no desenvolvimento de medicamentos para aumentar o colesterol HDL reacenderam o interesse por este medicamento. A niacina em doses elevadas (1-3 g) diminui as VLDL, aumenta as HDL e tem um efeito modesto nas LDL. Entre os agentes modificadores dos lípidos, a niacina é o agente mais potente actualmente disponível para aumentar o colesterol HDL e o único que reduz as concentrações de lipoproteína(A).
grande parte da produção de VLDL é controlada pelo fornecimento de ácidos gordos ao fígado. Pensa-se que a niacina diminui os ácidos gordos circulantes inibindo a libertação de ácidos gordos no tecido adiposo mediado pela lipase hormonal. O mecanismo subjacente é Desconhecido, mas dados recentes sugerem que um receptor órfão acoplado à proteína G pode ser o receptor do ácido nicotínico e mediar os efeitos antilipolíticos desta vitamina.
no projecto de medicamentos coronários, a niacina reduziu a mortalidade entre os sobreviventes de enfarte do miocárdio, embora, contrariamente ao efeito relativamente rápido das estatinas, as taxas de mortalidade tenham sido quase idênticas durante os primeiros 68 meses de Seguimento e não tenham começado a divergir até ao mês 72 (31). No estudo de tratamento da aterosclerose HDL (HATS), a combinação de niacina e sinvastatina foi associada à regressão da aterosclerose, avaliada por angiografia coronária (32). A associação sinvastatina-niacina foi também associada a uma redução de 90% no ponto final composto dos principais acontecimentos cardiovasculares (32). No estudo de Biologia Arterial para a investigação dos efeitos de tratamento da redução do colesterol-2 (ARBITER-2), a adição de niacina à terapêutica com estatinas abrandou a progressão da aterosclerose, avaliada pela espessura do meio entre indivíduos com CHD conhecida e colesterol HDL moderadamente baixo (33). Para além dos efeitos benéficos sobre a progressão da espessura dos meios de comunicação, observou-se também uma grande redução, embora estatisticamente não significativa, dos acontecimentos recorrentes de DC (33).
embora haja preocupações quanto ao efeito da niacina no controlo da diabetes, a maioria dos estudos demonstrou que a terapêutica com niacina tem apenas um pequeno efeito nos níveis de glucose nos doentes diabéticos.
todos os estudos que examinaram os efeitos da niacina na morbilidade e mortalidade foram de escala relativamente pequena. Estão em curso dois estudos de grandes resultados clínicos, o tratamento das HDL para reduzir a incidência de acontecimentos vasculares (HPS2-prospered) e a intervenção da aterotrombose na síndrome metabólica com baixos níveis de triglicéridos HDL/elevados e impacto nos resultados globais da Saúde (AIM-HIGH) e espera-se que esclareçam melhor o papel da niacina.
ω-3 ácidos gordos
ω-3 ácidos gordos têm efeitos benéficos na redução dos níveis de TG, especialmente no estado pós-prandial, incluindo em doentes com dislipidemia aterogénica associada à síndrome metabólica e diabetes.
o mecanismo através do qual os ácidos gordos ω-3 exercem o seu efeito não é inteiramente compreendido. Eles são convertidos em uma grande variedade de eicosanoides bioativos e atuam como ligantes para vários fatores de transcrição nuclear, alterando assim a expressão genética. Outros efeitos benéficos propostos dos ácidos gordos ω-3 incluem efeitos sobre a arritmia, agregação plaquetária, inflamação, função endotelial e pressão arterial.
alguns pequenos estudos investigaram a associação de uma estatina com ácidos gordos ω-3 Como terapêutica em doentes com dislipidemia mista. Num estudo, a adição de ácidos gordos ω-3 à sinvastatina diminuiu significativamente os níveis de colesterol TG, VLDL e não HDL em comparação com a sinvastatina isolada (34). Em homens obesos resistentes à insulina com dislipidemia, consistente com a síndrome metabólica, a combinação de ácidos gordos ω-3 e atorvastatina diminuiu a secreção VLDL-apoB e aumentou a taxa catabólica fraccionada de VLDL-apoB e a conversão de VLDL para LDL (35). Num outro estudo, a associação de ácidos gordos ω-3 da atorvastatina aumentou os níveis de HDL2, corrigindo assim o defeito funcional nas características HDL da síndrome metabólica (36).
os dados sobre a eficácia clínica dos ácidos gordos ω-3 em termos de morbilidade e mortalidade ainda são controversos. Três grandes ensaios-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38), and GISSI—heart failure (39)-mostraram benefícios de resultados clínicos de suplementação dietética com ácidos gordos ω-3, mas uma revisão sistemática recente não demonstrou um efeito claro na mortalidade total, ou eventos cardiovasculares combinados (40). No entanto, deve-se notar que os doentes nestes ensaios não foram dislipidémicos e que a dose de ácidos gordos ω-3 utilizada não produziu qualquer alteração significativa no nível de triglicéridos ou colesterol HDL. O estudo de origem (redução dos resultados com uma intervenção inicial de glargina) procura determinar se os ésteres etílicos do ácido ω-3 reduzem a morte cardiovascular em comparação com um placebo em >12.000 doentes com disglicemia (41).