Amifampridina

identificare

Denumire amifampridină număr de acces DB11640 descriere

Amifampridina sau 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) este un compus cuaternar de amoniu care blochează canalele de potasiu presinaptice și, ulterior, prelungește potențialul de acțiune și crește concentrațiile de calciu presinaptic 1. A fost descoperit pentru prima dată în Scoția în anii 1970, iar eficacitatea sa clinică pentru tulburările neuromusculare, inclusiv sindromul miastenic Lambert–Eaton (LEMS), a fost investigată în anii 1980 5. Fosfatul de amifampridină este o sare mai stabilă care servește ca ingredient activ al Firdapse aprobat de EMA, care a fost comercializat anterior ca Zenas. În prezent, este utilizat ca tratament simptomatic de primă linie pentru Lem la pacienții adulți și se administrează în mod ideal sub formă de comprimate orale în doze divizate, de trei sau patru ori pe zi. Firdapse (amifampridină) a fost aprobat oficial de FDA din SUA pentru tratamentul adulților cu LEMS încă din noiembrie 2018 6.

LEMS este o tulburare autoimună rară a joncțiunii neuromusculare care se caracterizează prin slăbiciune musculară proximală, reflexe tendinoase deprimate și potențare posttetanică în plus față de disfuncția autonomă 1. Aproximativ 50-60% dintre pacienți dezvoltă Lem progresiv mai rapid și cancer pulmonar cu celule mici, care influențează prognosticul 1. Pacienții cu LEMS dezvoltă anticorpi serici împotriva canalelor de calciu presinaptice de tip P/Q, ceea ce duce la scăderea nivelului de calciu presinaptic și la reducerea eliberării cuantice a acetilcolinei, care este responsabilă în principal de provocarea simptomelor LEMS 1. Reducerea eliberării acetilcolinei la joncțiunea neuromusculară duce la scăderea frecvenței potențialelor miniaturale ale amplitudinii normale și la niveluri insuficiente de acetilcolină pentru activarea fibrelor musculare postsinaptice în urma unui singur impuls nervos 1. Aceasta duce la reducerea potențialului de acțiune musculară compus (CMAP) 1. Tratamentul pentru Lem include imunoterapia, cum ar fi imunosupresia convențională sau imunoglobulinele intravenoase, cu toate acestea, astfel de tratamente sunt recomandate pacienților la care tratamentul simptomatic nu ar fi suficient 1. Amifampridina este opțiunile de tratament nonimun pentru Lem.

în studiile clinice de fază III la pacienți adulți cu Lem, tratamentul cu amifampridină a îmbunătățit semnificativ simptomele Lem comparativ cu placebo, cu toleranță bună 2. S-a demonstrat în studiile clinice care au implicat voluntari sănătoși că farmacocinetica și expunerea sistemică la amifampridină sunt afectate de diferențele genetice dintre enzimele N-acetil-transferazei (nat) (fenotipul acetilator) și genotipul NAT2, care este supus variației genetice 8. Acetilatorii lenți au prezentat un risc mai mare de a prezenta reacții adverse asociate medicamentului, cum ar fi parestezii, greață și cefalee 8.

Tip grupuri mici de Molecule aprobate, structura Investigațională

3d

Descarca

structuri similare

structura pentru amifampridină (DB11640)

×

Închide

greutate medie: 109.132
Monoizotopic: 109.063997237 formula chimică C5h7n3 sinonime

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopiridină
• 3,4-Piridindiamină
• 4,5-Diaminopiridină
• amifampridină
• dap

id-uri externe

• CNVM-521760

Farmacologie

indicație

Amifampridina este indicată pentru tratamentul simptomatic al sindromului miastenic Lambert-Eaton (LEMS) la adulți8 și la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 17 ani.10,7 cu toate acestea, este important de menționat că, în prezent, numai marca Firdapse de amifampridină este indicată pentru tratamentul Lem la adulți8, iar marca Ruzurgi de amifampridină este indicată pentru tratamentul Lem la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 17 ani.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

farmacodinamică

administrarea amifampridinei la pacienții cu LES în studiile clinice a dus la îmbunătățirea potențialului de acțiune musculară compus (CMAP), a funcției musculare și a miasteniei gravis cantitative (QMG) scor 1. A fost raportat un caz de ușoară prelungire a intervalului QTc la pacienții de sex masculin cu LEMS și boala Hashimoto euthyroid tratați cu 90 mg de amifampridină în asociere cu 100 mg azatioprină 1. In vitro, s-a demonstrat că amifampridina modulează conducerea cardiacă și induce contracții fazice în diferite artere din mai multe specii 1. În plus, a stimulat eliberarea dopaminei și noradrenalinei evocate de potasiu în feliile hipocampului de șobolan și reglarea în sus a eliberării acetilcolinei în creier 1. De asemenea, poate potența transmiterea neuromusculară adrenergică și colinergică în tractul gatrointestinal 1. Într-un singur studiu farmacocinetic, nu s-a observat niciun efect al fosfatului de amifampridină asupra repolarizării cardiace, evaluat utilizând intervalul QTc 8. Nu au existat modificări ale frecvenței cardiace, ale conducerii atrioventriculare sau ale depolarizării cardiace, măsurate prin frecvența cardiacă, intervalele PR și QRS 8.

mecanism de acțiune

Amifampridina este un tratament simptomatic care crește concentrațiile de acetilcolină la joncțiunea neuromusculară. Blochează selectiv canalele de potasiu presinaptice rapide, prelungind astfel depolarizarea membranei celulare și potențialul de acțiune și mărind transportul calciului în terminațiile nervoase. Creșterea calciului intracelular îmbunătățește exocitoza veziculelor care conțin acetilcolină și îmbunătățește transmiterea impulsurilor la sinapsele centrale, autonome și neuromusculare 1,8. Amifampridina îmbunătățește forța musculară și amplitudinile potențialului de acțiune musculară compus în repaus (CMAP) cu o diferență medie ponderată globală de 1,69 MV 8.

absorbție

amifampridina administrată oral este absorbită rapid la om pentru a atinge concentrațiile plasmatice maxime în decurs de 0, 6 până la 1, 3 ore 8. O doză orală unică de 20 mg amifampridină la persoanele în condiții de repaus alimentar a determinat concentrații plasmatice maxime medii (Cmax) cuprinse între 16 și 137 ng/mL 8. Biodisponibilitatea este de aproximativ 93-100% pe baza recuperărilor amifampridinei nemetabolizate și a unui metabolit major al amifampridinei 3-n-acetilate în urină 8. Consumul de alimente scade absorbția și expunerea amifampridinei cu o scădere a timpului de atingere a concentrațiilor maxime (Tmax) 3. Se aproximează că consumul de alimente scade Cmax în medie cu ~44% și scade ASC cu ~20%. pe baza raporturilor medii geometrice 8.

expunerea sistemică la amifampridină este afectată de activitatea generală de acetilare metabolică a enzimelor NAT și a genotipului 4 NAT2. Enzimele NAT sunt foarte polimorfe, ceea ce duce la fenotipuri de acetilator lent variabil (SA) și acetilator rapid (RA). Acetilatorii lenți sunt mai predispuși la expunerea sistemică crescută la amifampridină și pot necesita doze mai mari pentru eficacitatea terapeutică 4,8.

volum de distribuție

la șobolani, amifampridina administrată oral a fost absorbită extensiv în tractul gastro-intestinal și distribuită pe scară largă. Concentrațiile de medicamente au fost cele mai mari în organele de excreție, inclusiv ficatul, rinichii și tractul gastro-intestinal și unele țesuturi cu funcție glandulară, cum ar fi glandele lacrimale, Salivare, mucoase, hipofizare și tiroidiene 8. Concentrațiile în țesuturi sunt în general similare sau mai mari decât concentrațiile plasmatice 8.

legarea de proteine

nu există date la om privind legarea de proteinele plasmatice a amifampridinei 1.

Metabolism

amifampridina 3-n-acetilată este metabolitul principal pe baza studiilor in vivo și in vitro la om 8.

plasați cursorul peste produsele de mai jos pentru a vedea partenerii de reacție

• amifampridină
  • 3-n-acetilamifampridină

calea de eliminare

după administrarea orală, mai mult de 93% din amifampridina totală este eliminată pe cale renală în decurs de 24 ore 3. Aproximativ 19% din doza totală excretată pe cale renală este sub forma medicamentului părinte, iar aproximativ 74-81, 7% din doză este în forma sa metabolită 8.

timp de înjumătățire plasmatică

timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2, 5 ore pentru amifampridină și 4 ore pentru 3-n-acetilamifampridină 8.

Clearance-ul

clearance-ul global al amifampridinei este metabolic și renal; în cea mai mare parte este eliminat din plasmă prin metabolizare prin N-acetilare 8.

efecte Adverse

toxicitate

LD50 orală aproximativă a fost > 25 mg/kg la șobolani și 100 mg/kg la șoareci. LD50 intravenos aproximativ a fost de 25 mg/kg atât la șobolani, cât și la șoareci 9. LD50 Peritoneal și subcutanat la șoareci au fost 20 mg/kg și, respectiv, 35 mg / kg 1. Există experiență clinică limitată în ceea ce privește supradozajul cu amifampridină. Manifestările supradozajului acut cu medicamente pot include dureri abdominale și trebuie răspuns cu întreruperea tratamentului și inițierea tratamentului de susținere, cu monitorizarea atentă a semnelor virale. Nu există un antidot specific cunoscut pentru amifampridina 8.

in vitro, amifampridina nu a prezentat potențial carcinogen sau genotoxic relevant din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, într-un studiu de 2 ani la șobolan, amifampridina a determinat creșteri mici, dar semnificative statistic, legate de doză, ale incidenței Schwannomas la ambele sexe și ale carcinoamelor endometriale la femele 8. La doze mai mari decât doza zilnică recomandată pentru om, amifampridina a determinat o creștere dependentă de doză a procentului de șobolani gestanți cu descendenți născuți morți 8. Efecte asupra sistemului nervos central și autonom, creșterea greutății hepatice și renale și efecte cardiace (bloc atrioventricular de gradul doi) au fost observate într-un studiu de toxicitate cu doze repetate la șobolani și câini 8.

organisme afectate nu sunt disponibile căi de atac nu sunt disponibile efecte Farmacogenomice/RAM nu sunt disponibile

interacțiuni

interacțiuni medicamentoase

• aprobat
• Vet aprobat
• nutraceutic
• ilicit
• retras
• experimental
• Experimental
• toate medicamentele

droguri	interacțiune
integrarea de droguri-droguri interacțiuni în software-ul
Acebutolol	riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când Acebutololul este combinat cu amifampridină.
Acrivastină	riscul sau severitatea prelungirii intervalului QTc pot fi crescute atunci când Acrivastina este asociată cu amifampridină.
adenozină	riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când adenozina este combinată cu amifampridină.
Ajmaline	riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când Ajmalina este combinată cu amifampridină.
Alfuzosin	riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când Alfuzosin este combinat cu amifampridină.
Alimemazină	riscul sau severitatea prelungirii intervalului QTc poate fi crescută atunci când Alimemazina este asociată cu amifampridină.
amantadină	riscul sau severitatea prelungirii QTc poate fi crescută atunci când amantadina este combinată cu amifampridină.
Ambenoniu	riscul sau severitatea efectelor adverse pot fi crescute atunci când Ambenoniul este combinat cu amifampridină.
aminofilină	riscul sau severitatea convulsiilor pot fi crescute atunci când aminofilina este combinată cu amifampridină.
amiodaronă	riscul sau severitatea prelungirii intervalului QTc poate fi crescută atunci când Amifampridina este combinată cu amiodaronă.

îmbunătățirea rezultatelor pacientului

construiți instrumente eficiente de asistență decizională cu cel mai cuprinzător verificator de interacțiune medicament-medicament din industrie.

Aflați mai multe

interacțiuni alimentare

• luați cu sau fără alimente.

produse

ingredientele produsului

internațional / Alte mărci Firdapse / Zenas nume de marcă produse cu prescripție medicală

nume	dozaj	concentrație	traseu	etichetă	început de Marketing	sfârșit de Marketing	Regiune	imagine
Firdapse	comprimat	10 mg/1	Oral	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	nu se aplică	SUA
Firdapse	comprimat	10 mg	Oral	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	nu se aplică	Canada
Firdapse	comprimat	10 mg	Oral	sarb Sa	2020-12-20	nu se aplică	UE
Ruzurgi	comprimat	10 mg	Oral	Medunik Canada	2020-09-24	nu se aplică	Canada
Ruzurgi	comprimat	10 mg / 1	Oral	Jacobus Pharmaceutical Company, Inc	2019-07-02	nu se aplică	SUA

Categorii

coduri ATC N07XX05 — amifampridină

• N07XX — alte medicamente ale sistemului nervos
• N07X — alte medicamente ale sistemului nervos
• N07 — alte medicamente ale sistemului nervos
• n — sistemul nervos

categorii de medicamente taxonomie Chimicăfire furnizate de Classyfire Descriere Acest compusul aparține clasei de compuși organici cunoscuți sub numele de aminopiridine și derivați. Acestea sunt compuși heterociclici organici care conțin o grupare amino atașată la un inel de piridină. Regn compuși organici clasa superioară compuși Organoheterociclici clasa piridine și derivați subclasa Aminopiridine și derivați părinți direcți Aminopiridine și derivați părinți alternativi compuși Heteroaromatici / compuși Azaciclici / amine primare / compuși Organopnictogeni / derivați de hidrocarburi substituenți amină / aminopiridină / compus Heteromonociclic Aromatic / Azaciclu / compus Heteroaromatic / derivat de hidrocarburi / compus de azot Organic / compus Organonitrogen / compus Organopnictogen / Cadru Molecular de amină primară heteromonociclice compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk a, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, flacon c, Meisel a, Komoly s, Schoser B, Sivakumar K, So Y: fosfatul de amifampridină (Firdapse((R))) este eficient și sigur într-un studiu clinic de fază 3 în LEMS. Nervul Muscular. 2016 Mai; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Strica 3.
3. Haroldsen pe, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O ‘ Neill CA: efectele aportului alimentar asupra biodisponibilității Relative a sării fosfat de amifampridină la adulții sănătoși. Clin Ther. 2015 Iulie 1; 37 (7):1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Iunie 20.
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: statusul Acetilatorului influențează farmacocinetica fosfatului de amifampridină (Firdapse) și expunerea într-o măsură mai mare decât funcția renală. Clin Ther. 2017 iulie; 39(7):1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Iunie 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus și Catalyst continuă să concureze pentru aprobarea medicamentului LEMS
6. US FDA
7. comunicat de presă FDA: FDA aprobă primul tratament pentru copiii cu sindrom miastenic Lambert-Eaton, o tulburare autoimună rară
8. FIRDAPSE (amifampridină) Rezumatul caracteristicilor produsului (eticheta EMA)
9. raportul de evaluare al Agenției Europene a medicamentului (EMA) pentru Zenas (INN-amifampridină)
10. RUZURGI (amifampridină) 2019 eticheta FDA din SUA

link-uri externe ChemSpider 5705 Bindingdb 50416493 rxnav 2106338 CHEBI 135948 chembl CHEMBL354077 Zinc000000164000 pdbe ligand L89 Wikipedia amifampridină AHFS coduri

• 28:92.00 — diverse agenți ai sistemului nervos Central

intrări PPB 5acum eticheta FDA

studii clinice

studii clinice

Farmacoeconomie

producători

ambalaje

forme de dozare

prețuri nu sunt disponibile brevete

Numărul brevetului	extensie Pediatrică	aprobat	expiră (estimat)	Regiune
US10793893	nu	2014-04-07	2034-04-07	SUA

proprietăți

stare proprietăți experimentale solide

proprietăți prezise

caracteristicile ADMET prezise nu sunt disponibile

Spectre

Spectre de masă (NIST) nu sunt disponibile Spectre

×

îmbunătățirea rezultatelor pacientului

construiți instrumente eficiente de asistență decizională cu cel mai cuprinzător verificator de interacțiune medicament-medicament din industrie.

Aflați mai multe

medicament creat pe 17 octombrie 2016 21: 29 / actualizat pe 23 martie 2021 14: 29