atrofie musculară spinală

cauze/moștenire

ce cauzează atrofia musculară spinală (SMA)?

SMA se caracterizează prin pierderea neuronilor motori, a celulelor nervoase din măduva spinării. Este clasificat ca o boală a neuronului motor.

care sunt cauzele genetice ale AMS?

cea mai comună formă de SMA (tipurile 1-4) este cauzată de un defect (mutație) în gena SMN1 pe cromozomul 5. (Oamenii au două gene SMN1 — una pe fiecare cromozom 5). În 94% din toate cazurile SMA, această mutație implică o ștergere într-un segment cunoscut sub numele de exon 7. Această zonă este situată în brațul lung al cromozomului 5, în regiunea 5q13.2 (cromozomii au două „brațe”: una scurtă, identificată prin litera „p” și una lungă, identificată prin litera „q”).

o mutație a genei SMN1 duce la o deficiență a unei proteine de neuron motor numită SMN, care înseamnă „supraviețuirea neuronului motor”.”După cum sugerează și numele, această proteină este responsabilă pentru expresia genelor necesare pentru funcția normală a neuronului motor.

mai rar, o mutație într-o genă a cromozomului X numită UBE1 provoacă SMA legată de X. Gena UBE1 poartă instrucțiuni pentru enzima 1 care activează ubiquitina, care în mod normal ajută la atașarea unei etichete moleculare la proteine pentru a le marca pentru distrugere.

defecte ale genei citoplasmatice dinein 1 heavy chain 1 (DYNC1H1) de pe cromozomul 14 s-au dovedit a duce la o altă formă rară de SMA numită SMA-LED.

ce cauzează variația largă a severității simptomelor observată în AMS?

în mod normal, genele SMN1 produc proteine SMN de lungime completă și complet funcționale. Dar când gena SMN1 are mutații, ca și în forma SMA legată de cromozomul 5, se produc niveluri insuficiente de proteine SMN.

o genă vecină de pe cromozomul 5, numită SMN2, produce, de asemenea, proteine SMN. Majoritatea proteinelor obținute din instrucțiuni purtate de genele SMN2 nu sunt funcționale, dar un procent mic, în jur de 10 până la 15% este funcțional.

oamenii pot avea mai multe copii ale genei SMN2. În mod normal, numărul variază între zero și opt exemplare. În forma SMA legată de cromozomul 5, cu cât o persoană are mai multe copii ale genei SMN2, cu atât este disponibilă o proteină SMN mai funcțională. Ca urmare, cu cât este mai ușoară evoluția bolii. Având trei sau mai multe copii ale genei SMN2 este asociată cu o manifestare mai puțin severă a bolii.

testarea genetică poate spune câte gene SMN2 are o persoană și poate prezice aproximativ cursul SMA Care este probabil să rezulte.

severitatea AMS poate depinde, de asemenea, de modificatorii bolii, care nu provoacă boala, dar pot afecta (modifica) debutul și severitatea prin influențarea diferitelor căi biologice. Nivelurile atât ale proteinei plastin 3, cât și ale proteinei ZPR1 au fost identificate ca modificatori ai AMS legate de SMN și ar putea deveni ținte terapeutice. În plus, testarea acestor niveluri de proteine ar putea ajuta la prezicerea severității bolii, iar o perspectivă asupra activităților acestor proteine ar putea arunca o nouă lumină asupra proceselor bolii.

informațiile genetice se mută de la forma sa de stocare ca ADN la un set de instrucțiuni cunoscute sub numele de ARN, din care sunt fabricate moleculele de proteine. Majoritatea instrucțiunilor ARN de la gena SMN1 spun celulei să producă proteine SMN de lungime întreagă. Majoritatea instrucțiunilor din gena SMN2 spun celulei să producă proteine SMN scurte.

care este modelul de moștenire al SMA?

Sma legată de cromozomul 5 (tipurile 1 până la 4) urmează un model de moștenire cunoscut sub numele de autosomal recesiv. (Autozomii sunt cromozomii numerotați-adică toți cromozomii, cu excepția X și Y, care determină sexul.)

bolile recesive necesită două defecte genetice — de obicei unul de la fiecare părinte, dar ocazional unul de la un părinte și unul care apare pe măsură ce se formează un făt. Se spune că persoanele care au un singur defect genetic pentru o boală recesivă sunt purtătoare și, de obicei, nu prezintă simptome. Adesea, o familie nu are nicio idee că unii membri sunt purtători până când un copil se naște cu o tulburare recesivă.

dacă ambii părinți sunt purtători ai defectului genei cromozomului 5, riscul ca fiecare sarcină să producă un copil cu boala este de 25%. Acest risc nu se schimbă indiferent de câți copii are un cuplu.

testarea genetică pentru AMS legată de cromozomul 5 este disponibilă pentru cei suspectați de a avea boala, inclusiv pentru copiii nenăscuți și pentru purtătorii bolii. Testarea genetică se extinde și se schimbă rapid, dar implicațiile sale pot fi complexe. Cel mai bine este să discutați cu un consilier genetic înainte de a începe testarea. (O recomandare de consiliere genetică poate fi obținută prin intermediul Centrului de îngrijire MDA sau al medicului de îngrijire primară).

este imperativ să se diagnosticheze SMA cât mai curând posibil, în mod ideal înainte de apariția simptomelor, deoarece întârzierea tratamentului poate agrava cursul bolii și poate crea leziuni permanente neuronilor motori. Cel mai bun mod de a identifica SMA înainte de apariția simptomelor este de a examina toți nou-născuții pentru ștergerea SMN1 exon 7. Deoarece Spinraza (nusinersen), o terapie de modificare a bolii, a fost aprobată în 2016 de către Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) și tratamentul precoce a arătat rezultate pozitive, Secretarul Departamentului de sănătate al SUA a aprobat adăugarea SMA la panourile de screening pentru nou-născuți.Pentru mai multe informații, vizitați hyperlinkul „https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA adăugat la lista națională a tulburărilor de examinat la naștere.

SMA legată de X este moștenită prin cromozomul X. Femelele au doi cromozomi X, iar cei cu un defect genetic pe un cromozom X sunt de obicei considerați purtători ai unei boli legate de X. Cu toate acestea, bărbații nu au un al doilea X care să-i protejeze de efectele complete ale unui defect genetic asupra cromozomului X și să arate efectele complete ale unui astfel de defect.

în plus, SMA poate fi cauzată de mutații ale genei DYNC1H1 pe cromozomul 14. Această formă este moștenită în mod dominant, ceea ce înseamnă că doar o mutație a genei DYNC1H1, moștenită de la un părinte, este suficientă pentru a provoca boala.

pentru a citi mai multe despre genetica SMA și testarea genetică pentru această boală, a se vedea, de asemenea:

• Mda consiliere genetică webinar răspunsuri la întrebări cheie, Quest News Online, Feb. 28, 2012
• fapte despre genetică și boli neuromusculare, MDA, decembrie 2009
• geniul a ieșit din sticlă: testarea genetică în secolul 21, revista Quest (MDA), noiembrie 2008
• durerea și promisiunea diagnosticului genetic Prenatal și nou-născut, revista Quest (Mda), iulie 2007