Bedaquilina ca agent potențial în tratamentul infecțiilor cu Mycobacterium abscessus

către Editor:

Mycobacterium abscessus este recunoscut din ce în ce mai mult ca un agent patogen uman semnificativ, în special la pacienții cu fibroză chistică, iar subspecia specifică M. abscessus pare să influențeze rezultatul clinic . Manifestarea pulmonară a acestei infecții cu micobacterii netuberculoase (NTM) este una dintre cele mai dificil de tratat forme, ducând la morbiditate și mortalitate substanțială în această populație . M. tulpinile abscessus sunt foarte rezistente la majoritatea medicamentelor antibacteriene . Dezvoltarea recentă a amikacinei lipozomale pentru inhalare pentru pacienții cu fibroză chistică a sugerat o descoperire terapeutică. Cu toate acestea, chiar dacă conversia sputei a fost îmbunătățită într-un studiu de fază 2, punctul final principal (modificarea de la momentul inițial la ziua 84 pe o scară de creștere micobacteriană semi-cantitativă) nu a fost atins . Am analizat concentrația minimă inhibitoare (MIC) a unui alt medicament promițător anti-tuberculos, bedaquiline, folosind 20 de izolate clinice de M. abscessus. Nu s-au efectuat anterior studii sistematice privind distribuția MIC pentru M. abscessus.

Bedaquiline este un medicament diarilquinoline recent licențiat pentru tratamentul infecțiilor Mycobacterium tuberculosis multidrog rezistente. Acționează prin inhibarea sintazei micobacteriene f1f0-ATP și se caracterizează printr-o activitate bactericidă intracelulară excelentă și o rată mare de acumulare . În studiile anterioare, bedaquilina a arătat o activitate in vitro excelentă împotriva M. tuberculosis, inclusiv tulpini multirezistente . Noul medicament a fost utilizat cu succes și în siguranță în tratamentul tuberculozei multirezistente și extensiv rezistente la medicamente pentru adulți și copii , chiar și pe perioade lungi de timp de până la 18 luni .

ca și în cazul altor NTM, testarea in vitro a sensibilității la medicamente a tulpinilor M. abscessus care utilizează medicamente convenționale este recomandată numai după apariția eșecului tratamentului . Prezentăm rezultatele in vitro ale bedaquilinei MIC a 20 de tulpini clinice de M. abscessus izolat în centrul nostru între 2011 și 2016 de la pacienți cu boală pulmonară NTM, inclusiv trei pacienți cu fibroză chistică. În acest studiu, 4/20 tulpini (20%) au fost clasificate ca subspecii M. abscessus bolletii, în timp ce toate celelalte aparțineau subspecii M. abscessus abscessus. Al treilea. subspecia abscessus, subspecia M. abscessus massiliense nu a fost identificată printre tulpinile noastre. MIC a fost determinat printr-o metodă modificată de diluare a agarului pe agar Middlebrook 7h10, așa cum s-a descris anterior . MIC a fost definit ca cea mai mică concentrație de medicament care a inhibat cel puțin 99% din proporția bacteriană după o diluție serială de două ori a medicamentului respectiv (MIC99).

rezultatele sunt prezentate în tabelul 1. Toate tulpinile de M. abscessus testate au prezentat un CMI pentru bedaquilină de 1-1-1, iar 17/20 (85%) au avut un CMI de 0,5−0-1-0-0. Valoarea mediană a CMI pentru toate tulpinile de M. abscessus a fost de 0,5%·ml−1, doar puțin mai mare decât cea pentru M. tuberculosis (0,4%·mL−1) . Pentru fiecare dintre cele trei tulpini de M. abscessus izolate de la pacienți cu fibroză chistică, CMI a fost, de asemenea, de 0,5 hectolitri·mL−1. Subspecia M. abscessus bolletii a prezentat o tendință spre valori MIC mai mici decât subspecia M. abscessus abscessus (testul chi-pătrat: p=0,135). Din cunoștințele noastre, aceasta este prima serie de valori MIC publicate pentru tulpinile clinice M. abscessus testate împotriva bedaquilinei. Tulpinile unice testate de Obregcinct-Henao și colab. și Andries și colab. au fost descoperite microfoane de 1,0 ml-1 și 0,25 ml−1, ambele similare cu ale noastre. Punctul de referință al Comitetului European pentru testarea susceptibilității antimicrobiene pentru M. tuberculosis este 0.25%·ml−1, deci 3/20 tulpini (15%) au avut un MIC egal sau mai mic decât acest punct de rupere, iar majoritatea tulpinilor (17/20, 85%) au prezentat un MIC sub sau doar puțin mai mare decât cel (0,5%·mL-1).

ținând cont de faptul că doar câteva opțiuni de tratament pentru M. sunt disponibile infecții cu abcese, bedaquilina ar putea fi o alternativă eficientă în terapia multidrog de linia a doua a acestei boli micobacteriene. La doze orale standard, bedaquilina a menținut o concentrație plasmatică medie de 0,6 mg·L−1, așa cum s-a arătat în studiile farmacocinetice timpurii , și a fost distribuită extensiv în țesuturi, inclusiv în plămâni . Bedaquilina a redus semnificativ povara bacteriană în plămâni după 4 zile de tratament cel puțin într-un model de șoarece infectat cu M. abscessus , dar, în schimb, Lerat și colab. a raportat în 2014 că bedaquilina nu a arătat aproape nicio activitate la șoarecii săi nudi. Philley și colab. a raportat că atunci când bedaquilina a fost utilizată ca terapie de salvare într-un studiu uman pe patru pacienți cu boala M. abscessus, a existat o îmbunătățire clinică în toate cazurile la 3 luni de tratament, o reducere susținută a încărcăturii bacteriene în spută la jumătate din toți pacienții și fără efecte secundare severe. Cu toate acestea, după 6 luni de observație, un singur pacient a prezentat încă o îmbunătățire a simptomelor clinice. În studiul raportat de Philley și colab. , aceleași doze de bedaquilină ca cele recomandate pentru M. tuberculoza a fost folosită. Datorită ratei ridicate de acumulare intracelulară a medicamentului lipofil bedaquilină, este probabil ca, chiar și cu un MIC ușor mai mare comparativ cu cel pentru M. tuberculosis, medicamentul să fie eficient împotriva tulpinilor M. abscessus fără a crește dozele de medicament. Studiile timpurii de activitate bactericidă ar putea fi utile în demonstrarea selectivă a activității in vivo a bedaquilinei fără alte medicamente combinate de fond.

având în vedere creșterea incidenței M. infecții cu abcese la nivel mondial, precum și rezistența frecventă la medicamente multidrog cu eșecul ulterior al tratamentului, bedaquilina ar putea fi o alternativă în regimurile de tratament multidrog pentru boala severă sau recidivantă, inclusiv pacienții cu fibroză chistică preexistentă. În studiul nostru, au fost incluși doar trei pacienți cu fibroză chistică subiacentă, astfel sunt necesare studii clinice care implică pacienți cu fibroză chistică pentru a confirma această utilizare potențială.