Imunologie nutrițională: funcția celulelor ucigașe naturale și modularea lor prin resveratrol pentru prevenirea și tratamentul cancerului

sistemul imunitar înnăscut este conservat în rândul vertebratelor și este deja prezent funcțional la naștere. Membrii celulari ai sistemului imunitar înnăscut uman sunt leucocite diferite, cum ar fi monocitele, eozinofilele, neutrofilele, bazofilele, celulele dendritice și celulele ucigașe naturale (NK). Alți membri non-celulari ai sistemului imunitar înnăscut sunt sistemul complementar și un număr mare de citokine secretate ca răspuns inflamator la orice declanșator dat. Astfel, sistemul imunitar înnăscut formează un scut protector complex și eficient împotriva infecțiilor, dar și a transformării maligne și, respectiv, a cancerului. Interesant este că mai mulți compuși naturali, cum ar fi resveratrolul, influențează puternic răspunsul imun și, de exemplu, modulează activitatea celulelor NK. Prin urmare, modularea sistemului imunitar înnăscut prin compuși derivați din nutriție are un impact important și valoros asupra sănătății. Datorită legăturii puternice dintre nutriție și cancer, domeniul imunologiei nutriționale investighează intens substanțele imunomodulatoare care sunt prezente sau chiar îmbogățite în alimente pentru prevenirea și tratamentul cancerului.

celulele NK și răspunsul imun

celulele NK au fost identificate pentru prima dată în 1975 prin capacitatea lor de a Liza celulele canceroase in vitro fără sensibilizare imună prealabilă și cuprind aproximativ 15% din toate limfocitele circulante . Principala lor importanță constă în apărarea timpurie a gazdei atât împotriva celulelor alogene , cât și a celor autologe după infecția cu virus, infecția cu bacterii sau paraziți sau împotriva celulelor transformate malign . Dezvoltarea celulelor NK apare în primul rând în mediul măduvei osoase (BM): acestea sunt derivate din celulele stem hematopoietice care se diferențiază ulterior în progenitori limfoizi obișnuiți, care în cele din urmă se dezvoltă în progenitori NK/T, din care celulele NK sunt derivate de-a lungul vieții . Dezvoltarea liniei lor se caracterizează prin achiziționarea secvențială a receptorilor de suprafață și a funcțiilor efectoare . În plus față de BM și sânge, celulele NK se găsesc și în țesuturile periferice, inclusiv ficatul, cavitatea peritoneală și placenta . Celulele NK umane sunt definite în linii mari ca CD3-CD56 +(CD3: co-receptor de celule T; CD56: moleculă de adeziune a celulelor neuronale (NCAM)) limfocite și se disting în continuare în CD56bright (~10% din celulele NK umane) și CD56dim (~90% din celulele NK umane) celule NK. Celulele NK CD56dim exprimă niveluri ridicate de receptor Fcy III (FcyRIII, CD16) care mediază citotoxicitatea mediată de celule dependente de anticorpi (ADCC), iar celulele NK CD56bright prezintă o expresie CD16 mai mică sau deloc . Pentru a-și învinge țintele, celulele NK sunt, după activarea prealabilă de către citokine, capabile de extravazare și infiltrare în țesuturile afectate . Uciderea celulelor țintă este executată prin diferite mecanisme (Fig. 1). În primul rând, celulele NK formează așa-numitele sinapse imune (interfață dinamică formată între o celulă NK și o celulă țintă). În al doilea rând, celulele NK eliberează granule citoplasmatice, organite care conțin proteine precum perforina (Prf1), granulizina membrului familiei asemănătoare sapozinei și serin-proteazele numite granzime precum granzyme B (GzmB) pentru a se scinda de ex. mai multe Pro-caspaze, care apoi sunt capabile să declanșeze apoptoza în celula țintă . Mai mult, expresia membrilor familiei factorului de necroză tumorală (TNF), cum ar fi ligandul FAS (FASL), TNF și ligandul de inducere a apoptozei legate de TNF (TRAIL) sunt capabili să inducă apoptoza celulelor tumorale la formarea sinapselor imune. TRAIL se poate lega de mai mulți receptori de moarte (DR), dintre care doi sunt agonist (DR4 (TRAIL-R1) și DR5 (TRAIL-R2)) și induce apoptoza, iar doi dintre aceștia sunt antagoniști (receptorul momeală 1 (DcR1, TRAIL-R3) și DcR2 (TRAIL-R4)) și nu poate induce apoptoza. O altă posibilitate de a lua măsuri împotriva celulelor țintă este secreția unui număr de citokine efectoare, cum ar fi interferon-VIII (IFN-XV), factor de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage (GM-CSF) și interleukină (IL) ca IL-5, IL-10 sau IL-13 după atingerea unor etape distincte de diferențiere a celulelor NK (Fig. 1). În plus, celulele NK secretă o varietate de chemokine, inclusiv motivul chemokinei C-C ligand 2 (CCL2, proteina monocitară-chemoatractantă (MCP)-1), CCL3 (proteina inflamatorie macrofage (MIP)-1 inkt), CCL4 (MIP-1 inkt), CCL5 (reglată la activare, celula T normală exprimată și secretată (RANTES)), motivul chemokinei X-C ligand 1 (XCL1, limfotactină) și chemokina C-x-c motiv ligand 8 (cxcl8, IL-8) pentru a colocaliza cu alte celule imune, cum ar fi celulele dendritice, în zonele de inflamație (fig. 1) . Cu o gamă largă de receptori de recunoaștere a modelelor (PRR), diferite tipuri de celule imune pot identifica în mod specific modelele moleculare asociate agenților patogeni conservați (Pamp), care sunt prezente exclusiv pe microbi, cum ar fi viruși, bacterii, paraziți și ciuperci. Membrii principalelor familii PRR sunt receptori transmembranari asemănători taxei (TLR), receptori de lectină de tip C (CLR), domeniul oligomerizării nucleotidelor citoplasmatice (NOD)-receptori asemănători (NLRS) și ARN helicază acid retinoic inductibil gena i (RIG-I)-receptori asemănători (RLR). Astfel, poate fi activată o semnalizare intracelulară care induce ulterior expresia genelor implicate în răspunsul inflamator și/sau imun pentru a recruta, de exemplu, celule fagocitare și molecule efectoare la locul infecției. Celulele NK exprimă PRR – uri diferite, cum ar fi TLR-uri, NLR-uri și RLR-uri. Ei răspund direct la PAMPs într-un mediu adecvat în prezența citokinelor precum IL-2, IL-12, IL-15 sau IL-18. Astfel, celulele NK activate produc IFN-uri, GM-CSF sau TNF-uri sau eliberează granule citotoxice direcționate către o celulă țintă. Dacă o celulă NK rămâne tăcută sau își execută capacitatea de ucidere asupra celulelor maligne depinde de echilibrul dinamic al evenimentelor de stimulare a două clase structurale principale de receptori de suprafață ai celulei NK, receptorii asemănători imunoglobulinei celulelor ucigașe (KIRs) și receptorii din familia asemănătoare lectinei de tip C, care inhibă și/sau activează cascadele de semnalizare (Fig. 1). Unii dintre receptorii activi umani, cum ar fi diferiți KIRs sau receptori naturali de citotoxicitate (NCRs), cum ar fi nkp30, nkp44, nkp46 și nkp80, transmit semnalul de activare prin căi dependente de proteine tirozin kinază. Prin urmare, diferite proteine adaptoare transmembranare cuprind unul până la trei motive de activare pe bază de tirozină imunoreceptor citoplasmatic (Itam) constând dintr-o secvență de aminoacizi consensuală cu tirozine și leucine . După fosforilare, Itam-urile servesc ca locuri de andocare pentru alte kinaze pentru a trece în continuare semnalizarea. Semnalele suplimentare de activare pot fi, de asemenea, mediate prin receptori, care sunt asociați noncovalent cu alte proteine adaptoare, care nu conțin ITAM . Pentru a antagoniza activarea celulelor NK, sunt prezenți receptori de suprafață inhibitori, cum ar fi diferiți KIRs la om, care acționează prin căi dependente de proteine tirozin fosfatază . Acestea adăpostesc motive inhibitoare pe bază de tirozină imunoreceptoare (ITIM) în domeniile lor citoplasmatice, care pot recruta tirozin fosfataze precum domeniul Src-omologie 2 (SH2)-conținând SHP-1 sau SHP-2. Echilibrul stării de fosforilare a mai multor molecule de semnalizare care sunt ținte pentru ambii membri ai familiei Syk de proteine tirozin kinaze protein kinaza 70/SIC asociată lanțului zeta (ZAP70/SIC), fosfatazele proteinei SHP-1, SHP-2 și deplasarea acesteia într-o parte sau alta este, prin urmare, crucială pentru comportamentul celulelor NK. Liganzii pentru receptorii inhibitori sunt polimorfi complex major de histocompatibilitate (MHC) clasa I molecule. Receptorii KIR leagă grupuri de alele HLA-a, HLA-B și HLA-C, în timp ce HLA-E este recunoscut de CD94-NKG2A.

Cancer și activități ale celulelor NK

unele celule canceroase nu au sau reglează în jos una sau mai multe molecule MHC clasa I și/sau reglează în sus, de exemplu, liganzi NKG2D (nkg2dl), cum ar fi glicoproteinele de suprafață inductibile la stres MHC clasa I legate de lanțul a și b (MICA și MICB) și, prin urmare, nu oferă sau nu suficientă stimulare inhibitoare . Această așa-numită recunoaștere de sine lipsă permite celulelor NK să detecteze și să distrugă celulele transformate sau alogene în timp ce le diferențiază de celulele gazdă normale (Fig. 1) . Din păcate, pacienții cu cancer au frecvent celule NK afectate funcțional și, prin urmare, un răspuns imun antitumoral împiedicat . Prin urmare, aplicarea compușilor farmacologici care îmbunătățesc funcția celulelor NK și/sau restabilește supravegherea imună face parte din strategiile antitumorale actuale și regimurile de tratament. Medicamentele imunomodulatoare precum talidomida și lenalidomida măresc citotoxicitatea în mielomul multiplu și cresc cantitatea de celule NK din sângele periferic . Chimioterapeuticele precum melfalan, etoposid și doxorubicină sau inhibitorul proteazomului bortezomib declanșează reglarea în sus a activării liganzilor pentru receptorii nkg2d și molecula auxiliară DNAX-1 (DNAM-1) pe celulele mielomului multiplu, sensibilizându-le astfel la uciderea mediată de celulele NK . În linie, bortezomibul la concentrații scăzute inhibă proliferarea în carcinomul hepatocelular cu expresie mică/B crescută simultan . În special, un număr mare de citokine, cum ar fi IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 și interferonii de tip I (IFN-uri, IFN-uri) sunt investigate pentru potențialul lor de modulare către activitatea celulelor NK . IL-2 și IL-15 sunt de obicei necesare pentru a extinde celulele NK donatoare in vitro în terapia de transfer adoptiv pentru a stimula proliferarea în periferie . Această activare duce la o expresie ridicată a traseului legat de membrană în comparație cu celulele nestimulate . IL – 2 este aprobat de FDA pentru tratamentul cancerului renal metastatic și a melanomului malign avansat . În timp ce administrarea subcutanată cu doze mici pe termen lung a IL-2 pare să fie asociată cu un profil tolerabil al efectelor secundare, utilizarea sistemică a IL-2 în doze mari poate duce la reacții adverse severe, cum ar fi sindromul scurgerilor vasculare (VLS) și alte toxicități . De remarcat, mai mulți compuși naturali influențează puternic răspunsul imun și, în special, modulează activitatea celulelor NK, prezentând în același timp profiluri de toxicitate favorabile. Resveratrolul, administrat zilnic la voluntari sănătoși în doze orale de până la 5 g pentru o perioadă de 29 de zile, s-a dovedit a fi sigur fără reacții adverse grave, lucru dovedit prin analize clinice, biochimice sau hematologice .

Resveratrol o dietă pe bază de plante

resveratrolul polifenol din plante lipofile naturale a fost izolat pentru prima dată în 1939 din rădăcinile spanzului alb Veratrum grandiflorum O. Loes de Takaoka . De atunci, resveratrolul a fost extras din peste 100 de plante diferite, dintre care unele servesc ca surse alimentare umane comune, cum ar fi strugurii (vin, suc de struguri), arahide, soia, hamei și fructe de pădure precum afine și afine. Resveratrolul aparține subclasei polihidroxistilbene a polifenolilor vegetali și există ca doi izomeri, cis-(Z) și trans-(e) (Fig. 2a și b). Legătura dublă stiren poate suferi izomerizare în timpul iradierii UV de la forma trans – la cis . În piceida glicozidică naturală, o parte a glucozei este legată de cis-sau trans-resveratrol printr-o legătură 3-o-XV-d-glicozidică, astfel încât există și doi izomeri piceidici (Fig. 2c). În plante resveratrolul servește ca fitoalexină (antibiotic vegetal) produs ca răspuns la infecții fungice, leziuni sau iradiere UV, în special la viță de vie , pini și leguminoase. Resveratrolul a câștigat atenția publicului asociat cu „paradoxul francez”, o frază care descrie faptul că rata mortalității prin boli coronariene (CHD) în Franța este mai mică decât în restul Europei și SUA, în ciuda unei diete bogate în mod tradițional în grăsimi saturate și concentrații similare de colesterol plasmatic. Cu toate acestea, ratele mortalității franceze din CHD seamănă mai mult cu rapoartele Japoniei sau Chinei . Datele corespunzătoare au fost obținute în timpul proiectului MONICA (monitorizarea multinațională a tendințelor și determinanților în bolile cardiovasculare) organizat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în anii 1980 pentru a monitoriza bolile cardiovasculare și pentru a determina factorii de risc corespunzători în 21 de țări din întreaga lume. Ca posibilă explicație pentru această constatare, s-a sugerat în mod regulat consumul de vin roșu în Franța, cu conținutul său relativ ridicat de resveratrol . De fapt, Franța a avut cel mai mare consum anual de vin pe cap de locuitor la nivel mondial în perioada de achiziție a datelor. Mai mult , pentru resveratrol au fost prezentate proprietăți antioxidante , antiinflamatorii , neuroprotectoare , antiproliferative și imunomodulatoare distinctive . Mai mult, mai multe exemple pentru efectele antitumorale ale resveratrolului sunt descrise în literatură și rezumate în mod cuprinzător de Han și colegii săi pentru diferite tipuri de tumori . Publicațiile recente descriu de ex. un efect sinergic al resveratrolului în combinație cu doxorubicină in vitro și in vivo în tratamentul diferitelor linii celulare de cancer mamar (MCF-7 și MDA-MB-231) sau inducerea apoptozei dependente de doză în liniile celulare de cancer de colon, cum ar fi celulele SW620 și HepG2 .

biodisponibilitatea, farmacocinetica și funcțiile biologice ale resveratrolului

resveratrolul este absorbit prin difuzia trans-epitelială intestinală . Într-un studiu clinic realizat de Walle și colab. cel puțin 70% din resveratrolul marcat cu 14C a fost preluat după administrarea orală. Analizele farmacocinetice ulterioare au evidențiat cele mai mari niveluri de resveratrol/metabolit la 30 de minute după ingestie, resveratrolul liber fiind prezent doar într–o mică măsură (1,7-1,9 %). Resveratrol-3-o-sulfat, resveratrol-4 ‘ -O-glucuronid și resveratrol-3-O-glucuronid sunt principalii metaboliți plasmatici, reprezentând valori Cmax de 2,4 până la 13 ori mai mari în plasmă decât resveratrolul liber . Aproape 50% din resveratrol și metaboliții săi sunt legați de proteinele plasmatice, cum ar fi albumina și hemoglobina, precum și lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) . Aproximativ 40-98% din resveratrolul administrat oral este excretat în urină și fecale în decurs de 24 de ore . Resveratrolul a câștigat mai întâi o atenție mai mare prin activitatea sa antioxidantă împotriva LDL uman descrisă în 1993 de Frankel și colab. , consolidând astfel ipoteza „paradoxului francez” prin scăderea leziunilor endoteliale, care este asociată patofiziologic cu bolile cardiovasculare. Cu toate acestea, potențialul antioxidant al resveratrolului este mai puțin puternic decât cel al quercetinei sau epicatechinei, respectiv flavonoidelor, care sunt mai abundente în vinul roșu decât resveratrolul . A fost raportată inhibarea agregării plachetare și a sintezei eicosanoidelor de către resveratrol datorită scăderii nivelurilor de tromboxan A2 (TxA2) prin inhibarea ciclooxigenazei-1 (COX1). Această proprietate inhibitoare a resveratrolului asupra activității ciclooxigenazei joacă un rol în producerea de molecule pro-inflamatorii. În acest context, resveratrolul acționează ca o moleculă antiinflamatoare și s-a demonstrat că reduce edemul acut și indus chimic , inflamația căilor respiratorii indusă de lipopolizaharidă (LPS) și osteoartrita . Mai mult, resveratrolul suprimă activarea factorului nuclear-stimulator al lanțului ușor al celulelor B activate (NFkB), influențând astfel transcripția genei care reglează răspunsurile imune și inflamatorii . Din 1997 se știe că resveratrolul are, de asemenea, o activitate anticanceroasă, fiind activ pe parcursul etapelor de inițiere, promovare și progresie a tumorii in vitro, precum și in vivo. Prin urmare, resveratrolul a fost considerat un agent chemopreventiv pentru cancer . Resveratrolul activează , de asemenea, sirtuina 1, Care este responsabilă, de ex. pentru reglarea producției de glucoză și insulină, metabolismul grăsimilor și, în special, supraviețuirea celulară prelungită prin reglarea negativă a supresorului tumoral p53 . Mai mult, resveratrolul a fost, de asemenea, descris pentru a preveni dereglarea comunicării intercelulare joncționale gap (GJIC) mediată de peroxidii organici și toxicanții de mediu . Pentru cancer, dar și pentru alte boli, au fost raportate modificări ale GJIC și par să joace un rol crucial în timpul transformării maligne și promovării tumorilor. Prin urmare, protecția unei afectări a gjic celular adaugă un alt aspect interesant funcției anticanceroase a resveratrolului .

resveratrolul și interacțiunea sa cu celulele NK

mai multe studii au demonstrat o influență directă a resveratrolului asupra celulelor NK și capacitatea lor de ucidere la diferite niveluri (Fig. 3). Resveratrolul exercită efecte simultane asupra celulelor NK și a altor celule imune, cum ar fi celulele CD8+ și CD4+ – T. Falchetti și colegii săi au expus celulele mononucleare din sângele periferic (Pbmc) la diferite concentrații de resveratrol pentru o perioadă de 18 ore. După îndepărtarea resveratrolului, capacitatea de ucidere a celulelor NK a PBMCs a fost testată împotriva celulelor k562 de leucemie mieloidă imortalizată umană. Autorii au arătat o creștere a activității de ucidere a celulelor NK la concentrații scăzute de resveratrol variind de la 0,33 la 5,48 la 5,48 la 5,31 la 1,31. Cu toate acestea, s-a observat o inhibare a activității litice în funcție de doză la concentrații mari de resveratrol de 21,92 MMC și 87,68 MMC. Această constatare a fost confirmată de Li și colegii de muncă, care au demonstrat în mod similar o inhibare a viabilității și o apoptoză crescută a celulelor NK la incubare cu concentrații mari de resveratrol (50%), în timp ce concentrațiile scăzute de la 1,56% la 3,13% au dus la reglarea în sus a NKG2D și IFN- % pe ARNm, precum și nivelurile de proteine și o ucidere crescută a celulelor NK către celulele țintă ale leucemiei K562 (Fig. 3) . Aceste rezultate sugerează un efect bifazic dependent de concentrație al resveratrolului, care se explică prin promovarea apoptozei celulare prin calea de semnalizare a caspazei în intervale mari de concentrație. Acest lucru este susținut de celule apoptotice/necrotice tardive reduse semnificativ după pretratarea cu inhibitorul caspazei z-VAD-FMK. Ultimul studiu a arătat în continuare o susceptibilitate citotoxică mai mare a celulelor T limfoblastoide umane (celule Jurkat) față de resveratrol în comparație cu celulele NK. Acest lucru a fost coroborat în continuare de Lu și Chen, care au raportat o creștere similară dependentă de doză a activității citotoxice de ucidere a celulelor NK, de asemenea, împotriva liniilor celulare tumorale derivate din tumori solide, de exemplu celulele HepG2 și a549 după pre-stimularea celulelor NK imortalizate (celule NK-92) cu resveratrol la concentrații scăzute de 1, 56, 6, 25 și 12, 5 MMC. Toate raporturile efector-țintă(1:1, 5:1, 10:1) au arătat efecte similare cu cea mai mare îmbunătățire a activității de ucidere după pretratament cu 12,5 centimm resveratrol pentru raportul 10:1 . Autorii au demonstrat, de asemenea, o creștere a expresiei perforinei dependentă de doză și o fosforilare dependentă de doză a ERK-1/2 și JNK în celulele NK-92 stimulate de resveratrol. S-a demonstrat anterior că ERK-1/2 și JNK contribuie la citotoxicitatea mediată de NKG2D . Folosind un model de pneumonie acută murină pentru a evalua proprietățile antiinfecțioase ale resveratrolului, a afișat ulterior o activitate îmbunătățită a celulelor NK cu un efect anticancerigen crescut . În ultimul studiu, resveratrolul a fost administrat intragastric la șobolani timp de 3 zile la 0,5 mg/kg greutate corporală. Șobolanii au fost ulterior inoculați intratraheal cu Serratia marcescens, un agent patogen nosocomial comun, și monitorizați timp de 24 de ore. grupul tratat cu resveratrol a prezentat o infiltrare crescută a macrofagelor alveolare (AM), o activitate crescută a celulelor NK și o povară bacteriană scăzută în plămânii animalelor infectate, cu o mortalitate scăzută. Interesant este faptul că celulele NK din splină izolate ale șobolanilor pretratați cu resveratrol au arătat o eficacitate sporită de ucidere împotriva celulelor țintă ale limfomului marcat cu 51cr de șoarece YAC-1 comparativ cu celulele NK din splină izolate de la șobolanii de control tratați cu soluție salină. În plus față de modurile de acțiune menționate mai sus, resveratrolul crește expresia suprafeței celulare a liganzilor nkg2d asupra leucemiei PROMIELOBLASTICE umane KG-1A celule, oferind astfel două mecanisme complementare pentru întărirea celulelor ucigașe induse de citokine (CIK, un fenotip mixt între celulele T și NK) proprietăți de ucidere direct și indirect . Stimularea celulelor KG-1a cu resveratrol de 25 centimm pentru celulele KG-1a redate 24 h susceptibile la citoliza mediată de CIK printr-o creștere a expresiei suprafeței celulare a liganzilor NKG2D și a receptorului DR4, cuplată cu o reglare descendentă a expresiei suprafeței celulare a DcR1 în celulele KG-1a și însoțită de activarea căii de traseu . Resveratrolul este în continuare capabil să sensibilizeze celulele diferitelor entități canceroase la moartea celulelor apoptotice induse de traseu, cum ar fi neuroblastomul, meduloblastomul, glioblastomul, melanomul, leucemia celulelor T, cancerul pancreatic, mamar și colon (Fig. 3) . În acest sens, resveratrolul reglează în sus receptorii agoniști DR4 și DR5 în celulele carcinomului prostatic uman insensibil la androgeni PC-3 și DU-145 , sporind astfel sensibilitatea traseului și, eventual, facilitând uciderea mediată de celulele NK. De asemenea, a fost raportată creșterea expresiei suprafeței DR4 și DR5 pe celulele LNCaP ale adenocarcinomului prostatic uman rezistent la urme, fără nicio diferență pentru DcR1/2 după tratamentul cu resveratrol de 10 centimm timp de 48 de ore. Mai mult, a fost prezentată o activare dependentă de doză a caspazei-3 numai pentru tratamentul cu resveratrol și activarea caspazei-8 pentru tratamentul combinat cu resveratrol și TRAIL. Pentru celulele cancerului de prostată PC-3 s-au obținut rezultate similare în ceea ce privește creșterea expresiei receptorilor DR4 și DR5 pentru tratamentul cu resveratrol cu 10 și 20 și 48 de ore, și activarea caspazei 3/8 pentru tratamentul cu resveratrol (0-30 și 30 de ore) și în combinație cu TRAIL (25 nM). Uman 1205 LU celulele melanomului metastatic prezintă o sensibilitate crescută dependentă de resveratrol la traseu prin reglarea descendentă a proteinelor antiapoptotice cFLIP și Bcl-xL . Resveratrolul îmbunătățește , de asemenea, semnificativ expresia CD95L pe celulele leucemice umane HL60 și pe celulele carcinomului mamar T47D după 24 de ore de tratament, ceea ce facilitează în plus celulele NK să declanșeze apoptoza dependentă de semnalizare. Nieswandt și colab. a arătat o conexiune a agregării plachetare și susceptibilitatea celulelor canceroase la liza mediată de celulele NK . În acest sens, celulele canceroase de șoarece și uman pot activa trombocitele și agregarea lor, care se corelează cu potențialul lor metastatic . Datorită agregării celule tumorale-plachetare, celulele tumorale circulante (CTC) pot fi acoperite de trombocite agregate și astfel scapă de răspunsul imun, ceea ce facilitează și mai mult metastazele. Interesant este că resveratrolul mediază o inhibare dependentă de doză a agregării plachetare prin reducerea integrinei gpIIb/IIIa pe membrana plachetară, care acționează ca receptor fibrinogen implicat în formarea cheagurilor prin formarea de punți între trombocite și prin reducerea producției de TxA2, care activează trombocitele suplimentare și astfel crește agregarea, prin inhibarea căilor dependente de COX1 . În domeniul celulelor NK, resveratrolul ar putea avea în continuare potențial terapeutic în înfrângerea leucemiilor și limfoamelor agresive ale celulelor NK prin inhibarea traductorilor de semnal activi constitutiv și a activatorilor semnalizării transcripției 3 (STAT3), ceea ce a fost demonstrat în activitatea lui Quoc Trung și a colegilor în 2013 .