Incruse Ellipta 55 micrograme pulbere pentru inhalare, pre-dozată

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB07

mecanism de acțiune

bromura de umeclidiniu este un antagonist al receptorilor muscarinici cu acțiune lungă (denumit și anticolinergic). Este un derivat de chinuclidină care este un antagonist al receptorilor muscarinici cu activitate pe mai multe subtipuri de receptori colinergici muscarinici. Bromura de umeclidiniu își exercită activitatea bronhodilatatoare prin inhibarea competitivă a legării acetilcolinei cu receptorii colinergici muscarinici asupra mușchiului neted al căilor respiratorii. Acesta demonstrează reversibilitate lentă la subtipul receptorului muscarinic m3 uman in vitro și o durată lungă de acțiune in vivo atunci când este administrat direct la plămâni în modele preclinice.

efecte farmacodinamice

într-un studiu de fază III, cu durata de 6 luni (DB2113373) Incruse Ellipta a furnizat o îmbunătățire semnificativă clinic față de placebo a funcției pulmonare (măsurată prin volumul expirator forțat în 1 secundă ) timp de 24 de ore după administrarea o dată pe zi, care a fost evidentă la 30 de minute după administrarea primei doze (îmbunătățire față de placebo cu 102 mL, p <0, 001*). Valoarea medie a ameliorărilor maxime ale FEV1 în primele 6 ore după administrare comparativ cu placebo a fost de 130 ml (p<0, 001*) în săptămâna 24. Nu au existat dovezi de tahifilaxie în ceea ce privește efectul Incruse Ellipta în timp.

electrofiziologie cardiacă

efectul umeclidinium 500 micrograme (pre-distribuit) asupra intervalului QT a fost evaluat într – un studiu QT controlat cu placebo și moxifloxacină la 103 voluntari sănătoși. După doze repetate de umeclidinium 500 micrograme o dată pe zi timp de 10 zile, nu s-au observat efecte relevante clinic asupra prelungirii intervalului QT (corectate prin metoda Fridericia) sau efecte asupra frecvenței cardiace.

eficacitate și siguranță clinică

eficacitatea clinică a Incruse Ellipta administrată o dată pe zi a fost evaluată la 904 pacienți adulți cărora li s-a administrat bromură de umeclidiniu sau placebo din două studii clinice pivot de fază III cu diagnostic clinic de BPOC; un studiu cu durata de 12 săptămâni (AC4115408) și un studiu cu durata de 24 săptămâni (db2113373).

Studii Pivotale De Eficacitate:

efecte asupra funcției pulmonare

atât în studiile pivot cu durata de 12 săptămâni, cât și în cele cu durata de 24 săptămâni, Incruse Ellipta a demonstrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic și clinic ale funcției pulmonare (definite prin modificarea față de valoarea inițială a FEV1 în săptămâna 12, respectiv săptămâna 24, care a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în fiecare studiu) comparativ cu placebo (vezi Tabelul 1). Efectele bronhodilatatoare ale Incruse Ellipta comparativ cu placebo au fost evidente după prima zi de tratament în ambele studii și s-au menținut pe parcursul perioadelor de tratament de 12 săptămâni și 24 săptămâni.

nu a existat o atenuare a efectului bronhodilatator în timp.

Tabelul 1: Valoarea minimă a FEV1 (ml) în săptămâna 12 și săptămâna 24 (obiectiv final principal)

mcg = micrograme

1.media celor mai mici pătrate (interval de încredere 95%)

Incruse Ellipta a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic mai mare față de valoarea inițială a valorii medii ponderate a FEV1 în decurs de 0-6 ore după administrarea dozei în săptămâna 12 comparativ cu placebo (166 ml, p <0, 001) în studiul pivot cu durata de 12 săptămâni. Incruse Ellipta a demonstrat o îmbunătățire mai mare față de valoarea inițială a valorii medii ponderate a FEV1 în decurs de 0-6 ore după administrarea dozei în săptămâna 24, comparativ cu placebo (150 ml, p<0, 001*) în studiul pivot cu durata de 24 săptămâni.

rezultate simptomatice

dispnee:

în studiul cu durata de 12 săptămâni, nu a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic comparativ cu placebo a scorului focal TDI în săptămâna 12 pentru Incruse Ellipta (1, 0 unități, p=0, 05). O îmbunătățire semnificativă statistic comparativ cu placebo a scorului focal TDI în săptămâna 24 a fost demonstrată pentru Incruse Ellipta (1, 0 unități, p<0, 001) în studiul cu durata de 24 săptămâni.

proporția pacienților care au răspuns cu cel puțin diferența minimă importantă clinic (MCID) de scor focal 1 unitate TDI în săptămâna 12 a fost mai mare pentru Incruse Ellipta (38%) comparativ cu placebo (15%) în studiul cu durata de 12 săptămâni. În mod similar, o proporție mai mare de pacienți a obținut un scor focal de 1 unitate tdi pentru Incruse Ellipta (53%) comparativ cu placebo (41%) în săptămâna 24 în studiul de 24 săptămâni.

calitatea vieții legate de sănătate:

Incruse Ellipta a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic a calității vieții legate de sănătate măsurată folosind St. Chestionarul respirator al lui George (sgrq), așa cum este indicat de o reducere a scorului total al SGRQ în săptămâna 12 comparativ cu placebo (-7, 90 unități, p<0, 001) în studiul de 12 săptămâni. O îmbunătățire mai mare comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea față de valoarea inițială a scorului total SGRQ în săptămâna 24 a fost demonstrată pentru Incruse Ellipta (-4, 69 unități, p<0, 001) în studiul cu durata de 24 săptămâni.

proporția pacienților care au răspuns cu cel puțin MCID în scorul SGRQ (definit ca o scădere de 4 unități față de valoarea inițială) în săptămâna 12 a fost mai mare pentru Incruse Ellipta 55 micrograme (44%) comparativ cu placebo (26%) în studiul cu durata de 12 săptămâni. În mod similar, o proporție mai mare de pacienți au obținut cel puțin MCID pentru Incruse Ellipta în săptămâna 24 (44%) comparativ cu placebo (34%) în studiul cu durata de 24 săptămâni.

exacerbări ale BPOC

în studiul controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la pacienți cu BPOC simptomatic, Incruse Ellipta a redus riscul unei exacerbări moderate/severe a BPOC cu 40% comparativ cu placebo (analiza timpului până la prima exacerbare; risc relativ 0,6; IÎ 95%: 0,4, 1,0, p=0,035*). Probabilitatea de a avea o exacerbare la pacienții care au primit Incruse Ellipta în săptămâna 24 a fost de 8, 9% comparativ cu 13, 7% pentru placebo. Aceste studii nu au fost concepute special pentru a evalua efectul tratamentelor asupra exacerbărilor BPOC, iar pacienții au fost retrași din studiu dacă a apărut o exacerbare.

utilizarea medicamentului rescue

în studiul cu durata de 12 săptămâni, Incruse Ellipta a redus semnificativ statistic utilizarea medicamentului rescue cu salbutamol comparativ cu placebo (în medie o reducere de 0, 7 pufuri pe zi în săptămânile 1-12, p=0, 025) și a demonstrat un procent mai mare de zile în care nu a fost necesară nicio medicație rescue (în medie 46, 3%) comparativ cu placebo (în medie 35, 2%; nu s-a efectuat nicio analiză statistică formală privind acest criteriu final). În studiul de 24 săptămâni de tratament cu Incruse Ellipta, modificarea medie (DS) față de valoarea inițială a numărului de bufe de salbutamol de salvare pe parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni a fost de -1,4 (0,20) pentru placebo și -1,7 (0,16) pentru Incruse Ellipta (diferență = -0,3; IÎ 95%: -0,8, 0,2, p=0,276). Pacienții care au primit Incruse Ellipta au avut un procent mai mare de zile în care nu a fost necesară nicio medicație de salvare (în medie 31,1%) comparativ cu placebo (în medie 21,7%). Nu s-a efectuat nicio testare statistică formală pentru acest efect.

studii de eficacitate de susținere

într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni (CTT116855, IMPACT) la 10355 pacienți adulți cu BPOC simptomatic și cu antecedente de 1 sau mai multe exacerbări moderate sau severe în ultimele 12 luni, tratament cu furoat de fluticazonă/umeclidiniu/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 micrograme) o dată pe zi inhalatorul a fost comparat cu furoat de fluticazonă/vilanterol (ff/vi 99/22 micrograme) o dată pe zi ca un singur inhalator. Obiectivul final principal a fost rata anuală a exacerbărilor moderate și severe în timpul tratamentului la subiecții tratați cu FF/UMC/VI comparativ cu FF/VI. rata medie anuală a exacerbărilor a fost de 0,91 și 1,07 pentru FF/UMEC/VI și, respectiv, FF / VI (rata raportului: 0,85; IÎ 95%: 0,80; 0,90; p<0,001).

în săptămâna 52, s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a modificării medii a FEV1 față de valoarea inițială a FF/UMEC/VI comparativ cu FF/VI (modificare medie: +94 mL față de -3 mL; diferență de tratament: 97 mL; IÎ 95%: 85, 109; p< 0, 001).

în două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni (200109 și 200110), adăugarea Incruse Ellipta la furoat de fluticazonă/vilanterol (FF/VI) (92/22 micrograme) o dată pe zi la pacienți adulți cu diagnostic clinic de BPOC, a dus la îmbunătățiri semnificative statistic și semnificative clinic ale obiectivului primar al FEV1 în ziua 85 comparativ cu placebo plus FF/VI (124 mL IÎ 95%: 93, 154; p<0, 001 și 122 ml IÎ 95%: 91, 152; p<0, 001).

îmbunătățirile funcției pulmonare au fost susținute prin reducerea utilizării salbutamolului în săptămânile 1-12 (-0.4 pufuri pe zi (IÎ 95%: -0, 7, -0, 2; p<0, 001) și -0, 3 pufuri pe zi (IÎ 95%: -0, 5, -0, 1; p=0, 003)) comparativ cu placebo plus FF/VI, dar îmbunătățirile SGRQ în săptămâna 12 nu au fost semnificative statistic (200109) sau relevante clinic (200109 și 200110). Durata scurtă a acestor două studii și numărul limitat de evenimente de exacerbare exclud orice concluzie privind efectul suplimentar al Incruse Ellipta asupra ratei de exacerbare a BPOC.

nu au fost identificate noi reacții adverse la medicament prin adăugarea Incruse Ellipta la FF/VI în aceste studii.

copii și adolescenți

Agenția Europeană a medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu Incruse Ellipta la toate subgrupele de copii și adolescenți în BPOC (vezi pct.4.2 Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

*în acest studiu a fost utilizată o procedură de testare statistică treptată, iar această comparație a fost sub o comparație care nu a atins o semnificație statistică. Prin urmare, semnificația statistică a acestei comparații nu poate fi dedusă.