infecția cu virusul Epstein-Barr la un ADULT vârstnic Neimunocompromis tratat cu succes cu Rituximab
rezumat
virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus omniprezent care afectează frecvent copiii și adolescenții. Pe lângă faptul că provoacă o boală virală, este asociată și cu diverse afecțiuni maligne, în special limfoame cu celule B și tulburări limfoproliferative. Diferențierea între cele două procese poate fi o provocare diagnostică. Aici, prezentăm un caz de infecție atipică cu EBV la un pacient în vârstă cu simptome sistemice severe, implicare multiorganică, limfadenopatie și serologie EBV negativă. Biopsia ganglionilor limfatici excizionali a demonstrat caracteristicile unui proces limfoproliferativ care implică EBV. În ciuda tratamentului de susținere, ea a prezentat o deteriorare clinică continuă și a fost tratată cu succes cu rituximab. Acest caz ilustrează provocările diagnostice ale acestor cazuri, în special la vârstnici care pot avea imunosenescență legată de vârstă, utilitatea testării PCR EBV și eficacitatea clinică a rituximabului în curățarea celulelor infectate.
virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus omniprezent care afectează >90% dintre adulți, de obicei ca adolescenți și adulți tineri. Infecțiile primare cu EBV la copii sunt adesea asimptomatice, dar infecțiile la adolescenți se pot manifesta ca mononucleoză infecțioasă cu simptome evidente ale unei infecții virale acute. După infecția primară, EBV persistă de obicei în celulele B de memorie într-o stare latentă asimptomatică . Celulele ucigașe naturale și celulele T CD4 + și CD8 + controlează proliferarea celulelor B induse de EBV. Diferite tumori maligne au fost asociate cu EBV, inclusiv tumori solide, cum ar fi carcinomul nazofaringian ; cu toate acestea, este cel mai frecvent asociat cu diferite tipuri de limfom, inclusiv Burkitt, Hodgkin, limfom non-Hodgkin legat de HIV (NHL), tulburare limfoproliferativă posttransplant și NHL cu celule T. În plus, NHL cu celule B difuze pozitive EBV este un tip recunoscut de DLBCL care apare la vârstnici. Această entitate a fost descrisă pentru prima dată în populația est-asiatică și apare mai puțin frecventă în populația Occidentală . Infecțiile cu EBV pot produce, de asemenea, limfadenopatie și simptome sistemice care imită limfomul adevărat prezentând adesea o dilemă dificilă de diagnostic și terapeutică pentru clinician. Aici, descriem un astfel de caz care ilustrează utilitatea cuantificării EBV prin PCR pentru diagnostic și rituximab pentru terapie la o femeie imunocompetentă.
o femeie în vârstă de 65 de ani, anterior sănătoasă, s-a prezentat la o clinică externă cu o istorie de o săptămână de oboseală, febră și umflarea gâtului. Istoricul medical trecut a fost negativ pentru infecția anterioară cunoscută cu Epstein-Barr sau mononucleoza infecțioasă. La examinare s-a observat că are limfadenopatie cervicală. Inițial, studiile de laborator au demonstrat o leucocitoză de 11,4 oct 109 / L cu predominanță limfocitară și un AST 182 crescut (limitele superioare ale normalului (LSVN) 43) și ALT de 107 (LSVN 45). Testele serologice pentru streptococul de grup B, hepatita A și hepatita B și EBV au fost negative. Mai exact, anticorpii IgG și IgM EBV au fost negativi în concordanță cu nicio infecție anterioară. S-a simțit că are o infecție respiratorie superioară și i s-a prescris îngrijire de susținere. O săptămână mai târziu, oboseala, febra și umflarea cervicală au progresat. La examinarea repetată, leucocitoza ei a crescut la 25 109/l și AST 245 și ALT 285. A fost obținută o scanare CT a pieptului, abdomenului și pelvisului și a relevat adenopatie difuză și splenomegalie. A fost internată într-un spital local. Culturile de sânge ulterioare au fost negative și ea a continuat să scadă în ciuda antibioticelor cu spectru larg. Ea a fost transferată la instituția noastră pentru o evaluare ulterioară a diagnosticului.
la sosire, ea a amânat, dar a avut oboseală persistentă, dispnee și greață. Hemoleucograma completă a fost notabilă pentru o anemie normocitară cu un Hgb 9,9 g / dL și o ușoară limfocitoză 6000 October 109. Profilul său chimic a fost în concordanță cu colestaza cu o fosfatază alcalină crescută de 942 (LSVN 142), AST 193, ALT 118 și bilirubină totală de 1,4 (LSVN 1,0). LDH-ul ei a fost de două ori limita superioară a normalului la 532 (LSVN 222). Culturile de sânge repetate au rămas negative. Serologiile microbiologice suplimentare au fost negative pentru HIV, blastomicoză, Coccidioide, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella și boala Lyme. Studiile PCR moleculare au fost negative pentru CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, anaplasmoză și Ehrlichia. O radiografie toracică repetată a demonstrat revărsări pleurale bilaterale care la toracenteză au apărut sângeroase și au fost exudative cu predominanță limfocitară de 80%, dar negative pentru malignitate prin examen citologic și citometrie în flux. Serologia EBV a fost negativă în două ocazii repetate, incluzând anticorpi EBV VCA IgG, VCA IgM și ebna. Scanarea PET / CT a demonstrat adenopatie hipermetabolică deasupra și dedesubtul diafragmei cu implicare difuză a splinei. Cel mai mare ganglion limfatic periferic a fost de 1,8 cm cu SUV max de 3,5. Diagnosticul de lucru în acest moment a fost limfomul și a fost obținută o biopsie diagnostică a ganglionilor limfatici excizionali. Ganglionul limfatic a fost șters de expansiunea paracortică a limfocitelor mici, a limfocitelor mai mari cu nucleoli, celule plasmatice, histiocite și eozinofile. Limfocitele mai mari au fost pozitive pentru CD20 și dim CD30, dar au fost negative pentru CD10, CD21, BCL-2 și BCL-6. Folosind sonde care recunosc virusul EBV, ARN codificat a demonstrat celule B pozitive EBV (Figura 1). Nu a fost detectată nicio rearanjare a genei imunoglobulinei clonale. Diagnosticul final a fost boala limfoproliferativă nodală polimorfă asociată cu EBV. Analiza EBV PCR a sângelui a fost obținută și a fost pozitivă la 175.000 de exemplare.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a) ganglionul limfatic este șters de un infiltrat de limfocite cu o gamă de caracteristici citologice variind de la limfocite mari cu nucleoli proeminenți la limfocite mai mici și celule plasmatice (hematoxilină și eozină, amplificare 400x). (b) imunohistochimia parafinei care utilizează anticorpi împotriva CD20 evidențiază celulele B cu clustere focale libere (CD20, mărire 100x). (c) celulele T pozitive CD3 mici sunt prezente în fundal (CD3, mărire 100X). (d) hibridizarea cromogenă in situ folosind sonde pentru a detecta ARN codificat de virusul Epstein-Barr arată numeroase celule pozitive EBV în infiltrat, cu mult mai multe celule pozitive EBV decât s-ar aștepta într-un ganglion limfatic cu infecție latentă EBV (EBV-ISH, mărire de 100x).
pacientul a fost tratat inițial cu terapie de susținere și, în următoarele șapte zile, transaminazele sale s-au îmbunătățit. Cu toate acestea, ea a rămas considerabil debilitată din cauza oboselii, a stării de rău, a durerilor de cap și a greaței. În săptămâna următoare, starea ei de performanță (PS) s-a deteriorat până la a fi aproape legată de pat cu PS 4. Repetarea EBV PCR a rămas semnificativ pozitivă la 115.000. Trei zile mai târziu, a devenit mai confuză și dezorientată. Un RMN a arătat o îmbunătățire difuză a pachymeningealului. S-a obținut o puncție lombară cu o proteină crescută de 76 mg/dL (LSVN 35), iar lichidul cefalorahidian PCR a fost pozitiv pentru EBV; citologia pentru celulele maligne a fost negativă. Având în vedere deteriorarea clinică continuă pe parcursul unui total de 30 de zile de când s-a îmbolnăvit, am fost aleși să o tratăm cu patru doze săptămânale de anticorp monoclonal anti-CD20 rituximab la 375 mg/m2 și doză. Motivul pentru această alegere a fost că virusul EBV infectează celulele B, iar rituximab este foarte puternic în eliminarea celulelor B CD20+. În termen de două zile de la primul ei tratament, ea a avut o recuperare clinică dramatică. Limfadenopatia, confuzia, durerea de cap, greața și oboseala s-au îmbunătățit considerabil. Un PCR de sânge EBV de urmărire la cinci zile după primul tratament cu rituximab a fost negativ (0 copii). La o vizită de urmărire, trei luni mai târziu, a avut o recuperare clinică completă. Toate anomaliile sale de laborator au fost rezolvate și un PET / CT a demonstrat o rezoluție completă a nodurilor avid FDC anterioare și a splinei. PCR-ul ei EBV a rămas negativ. Evaluările serologice repetate ale EBV au rămas negative. Urmărirea suplimentară la 1 an a arătat o remisiune completă continuă. Evaluarea ei a arătat cuantificarea normală a celulelor B și T, rezoluția hipergamaglobulinemiei policlonale anterioare și serologia EBV pozitivă pentru IgG și negativă pentru IgM în concordanță cu seroconversia.
acest caz demonstrează complexitatea diagnosticului unei tulburări asociate EBV. După cum sa menționat mai sus, EBV a fost asociat cu o varietate de limfoame diferite și, în unele cazuri, se crede că are un rol cauzal în dezvoltarea lor. Tulburările limfoproliferative EBV sunt adesea limitate la pacienții cu defecte ale imunității celulare care permit creșterea neinhibată a celulelor infectate cu EBV . Tulburările limfoproliferative asociate cu EBV Posttransplant apar cel mai frecvent după transplantul de organe solide, dar în afara cadrului de transplant, ele pot apărea și datorită diferitelor terapii imunosupresoare iatrogene . Cu toate acestea, pacientul nostru nu a fost în prezent și nici nu a primit vreodată terapii imunosupresoare. Diagnosticul provizoriu recent aprobat al DLBCL pozitiv EBV la vârstnici este definit ca o limfoproliferare clonală EBV+ care apare la pacienții cu vârsta >50 de ani fără imunodeficiență cunoscută . Imunodeficiența acestor pacienți este considerată a fi senescentă sau legată de vârstă, exemplificată prin vârsta mediană de 71 de ani și cel mai înalt vârf în cazurile care apar după vârsta de 90 de ani . Pe lângă o vârstă avansată la prezentare, acest subgrup este asociat cu prezentarea extranodală și comportamentul clinic agresiv. Aproape 40% nu au reușit să obțină o remisiune completă cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison (CHOP), comparativ cu 9% într-o cohortă de control negativ EBV, deși rolul imunoterapiei cu rituximab este necunoscut . Morfologia acestor cazuri a variat într-un spectru de limfom polimorf până la cel cu celule mari. Recent, Dojcinov și alții au descris experiența lor cu 122 de pacienți cu tulburări limfoproliferative EBV+ fără o cauză identificată de imunosupresie . Ei au descris patru subtipuri histologice diferite, variind de la hiperplazia limfoidă reactivă (RH) la DLBCL. Rezultatele clinice au variat între aceste subtipuri diferite, majoritatea pacienților cu Rh rezolvându-se spontan, în timp ce pacienții a căror histologie a fost în concordanță cu limfomul difuz cu celule B mari au avut rezultate sumbre, cu o supraviețuire mediană de numai 25 de luni. Spre deosebire de cazurile de limfom asociat EBV, pacientul nostru a prezentat caracteristici clinice și de laborator care au sugerat o infecție sistemică acută, deși atipică, cu EBV, care nu s-a rezolvat spontan și a fost rapid progresivă înainte de tratament. Deși serologia ei a fost inițial negativă, sângele și PCR-ul CSF au fost pozitive sugerând o infecție acută. Ea a răspuns dramatic la un curs de rituximab cu clearance-ul virusului și realizarea unei remisiuni clinice complete. Cu o urmărire ulterioară, serologia ei a demonstrat seroconversia în concordanță cu faptul că acesta este un proces acut. Având în vedere vârsta ei și lipsa expunerii la imunosupresoare, crește posibilitatea ca, similar cu alte tulburări limfoproliferative EBV, senescența legată de vârstă să fi contribuit la dezvoltarea bolii. În concluzie, acest caz evidențiază provocările diagnostice ale diferitelor boli legate de EBV la un pacient vârstnic neimosupresat, importanța serologiei EBV și cuantificarea PCR, necesitatea evaluării țesuturilor și eficacitatea clinică a rituximabului în eliminarea virusului prin distrugerea celulei infectate.
Conflict de interese
autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.