inhibitori JAK: eficacitatea și profilul de siguranță al tratamentului la pacienții cu psoriazis

rezumat

căile Janus kinazei (JAK) sunt mediatori cheie în imunopatogeneza psoriazisului. Tratamentul psoriazisului a evoluat odată cu apariția terapiilor vizate, care inhibă componentele specifice ale cascadei proinflamatorii a psoriazisului. Inhibitorii JAK au fost studiați în studiile de fază timpurie pentru pacienții cu psoriazis, iar datele sunt promițătoare pentru acești agenți ca opțiuni potențiale de tratament. Tofacitinibul, un inhibitor JAK1 și JAK3 administrat oral sau local, și ruxolitinibul, un inhibitor topic JAK1 și JAK2, au fost studiate cel mai mult în psoriazis și ambele au îmbunătățit simptomele clinice ale psoriazisului. În studiile clinice sunt studiați inhibitori suplimentari de JAK1 sau JAK3. În studiile de fază III pentru poliartrita reumatoidă, tofacitinib a fost eficace la pacienții cu răspunsuri inadecvate la inhibitori ai factorului de necroză tumorală, monoterapie cu metotrexat sau medicamente antireumatice modificatoare de boală. Rezultatele studiilor de fază III sunt în așteptare pentru aceste terapii în psoriazis, iar acești agenți pot reprezenta alternative importante pentru pacienții cu răspunsuri inadecvate la medicamentele disponibile în prezent. Sunt necesare investigații suplimentare cu studii clinice pe termen lung pentru a verifica utilitatea lor în tratamentul psoriazisului și pentru a evalua siguranța acestora la această populație de pacienți.

1. Introducere

psoriazisul este o boală cronică inflamatorie a pielii care afectează 3% din populația Statelor Unite . Se manifestă la fel de bine-demarcate, patch-uri solzoase pe piele, și este asociat cu artrita psoriazică și alte comorbidități . Alegerea tratamentului psoriazisului variază în funcție de severitatea și amploarea afectării pielii. Terapiile topice sunt rezervate bolilor ușoare sau localizate, în timp ce fototerapia și terapiile sistemice sunt utilizate pentru cei cu boală moderată până la severă. Limitările cu utilizarea extinsă a terapiilor sistemice orale tradiționale includ eficacitatea suboptimă, debutul lent al efectului terapeutic, toxicitatea și teratogenitatea; aceste limitări au propulsat utilizarea terapiilor vizate în prim-planul tratamentului pentru bolile inflamatorii cronice, cum ar fi psoriazisul, artrita psoriazică (PsA) și artrita reumatoidă (RA) . În ultimul deceniu, agenții biologici care vizează componente specifice ale căii factorului de necroză tumorală (TNF-) au câștigat o largă adoptare pentru tratamentul psoriazisului, deoarece au obținut o îmbunătățire clinică rapidă, cu efecte secundare minime în mai multe studii clinice și studii în curs . Cu toate acestea, costurile ridicate, riscul potențial pentru evenimente adverse și lipsa efectelor persistente la unii pacienți au alimentat căutarea continuă a terapiilor alternative care vizează diferite componente ale cascadei inflamatorii a psoriazisului.

mecanismul exact al psoriazisului nu este încă pe deplin înțeles. Citokinele și factorii de creștere, cum ar fi interleukina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferonul (IFN) – și TNF – în căile Th1 și Th17 anormal de reglate au fost implicați ca mediatori cheie în imunopatogeneza psoriazisului prin stimularea activării și proliferării keratinocitelor epidermice . După identificarea activității crescute a tirozin kinazei proteice în bolile imunologice, s-au dezvoltat agenți terapeutici care vizează tirozin kinazele proteice și sunt medicamente eficiente și bine tolerate . Familia de kinaze Janus este un subset al proteinei tirozin kinaze. Studiile preclinice au identificat un număr de citokine implicate în cascada inflamatorie a psoriazisului care utilizează calea de semnalizare a kinazei familiei Janus (JAK).

în această lucrare, discutăm calea moleculară a cascadei de semnalizare JAK-STAT și mecanismul de acțiune al inhibitorilor JAK. De asemenea, examinăm în detaliu eficacitatea tratamentului și siguranța inhibitorilor jak disponibili în prezent pentru tratamentul psoriazisului. De asemenea, discutăm pe scurt datele disponibile în prezent privind eficacitatea și siguranța tratamentului în alte boli cronice mediate imun, cum ar fi RA și colita ulcerativă (UC).

2. Calea de semnalizare Jak-Stat

semnalizarea receptorului de citokine implică căi precum calea JAK-STAT și Cascada kinazei MAP . Familia JAK este formată din patru membri: JAK1, JAK2, JAK3 și TYK2. Receptorii oligomerizați activați de citokine recrutează Iacuri intracitoplasmatice pentru a se lega în perechi. Jak-urile dimerizate se autofosforilează și devin activate ulterior (Figura 1). Jak-urile activate modifică receptorii și permit stat să se lege. Statisticile activate dimerizează și se translocă în nucleul celular pentru a influența transcrierea ADN-ului, reglând astfel expresia genelor . Diferitele combinații de perechi JAK recrutează diferite proteine STAT, dintre care există până la șase tipuri, iar acest lucru permite o gamă largă de activități din aval observate în căile JAK-STAT . Căile JAK-STAT activează sau suprimă transcrierea unei game largi de gene care afectează creșterea celulară și apoptoza, cum ar fi soc, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC și NOS2 . Cu toate acestea, JAKs se asociază cu receptori citokinici specifici și, prin urmare, influențează diferite aspecte ale dezvoltării și funcției celulelor imune. JAK1 este asociat cu receptorii IFN, IL-6, IL-10 și receptorii care conțin lanțuri comune . JAK2 este implicat în principal în receptorii hematopoietici, precum și în IL-12 și IL-23. Când este dimerizat cu JAK1, JAK3 acționează selectiv asupra receptorilor care conțin lanțul comun, care includ IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 și IL-21, care sunt cruciale pentru funcția limfocitelor. TYK2 este asociat cu receptorii IFN, IL-12 și IL-23 împreună cu JAK2 . Disfuncția JAK a fost asociată cu boli mieloproliferative, cum ar fi policitemia vera, trombocitopenia esențială și mielofibroza, precum și imunodeficiențe moștenite, inclusiv imunodeficiență combinată severă și sindromul hiperimunoglobulinei E. Dereglarea semnalizării JAK a fost, de asemenea, identificată în multiple tulburări autoimune . Datorită capacității lor de a modula selectiv funcția imună, inhibitorii JAK vizați sunt candidați atrăgători pentru bolile mediate imunitar.

Figura 1

mecanismul de acțiune al tofacitinibului. Jak: kinaza familiei Janus.

3. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor JAK

Tofacitinib, un inhibitor JAK1 și JAK3, și ruxolitinib, un inhibitor JAK1 și JAK2, sunt cei mai studiați inhibitori JAK în psoriazis . Blocarea acestor componente din amonte ale căilor de semnalizare proinflamatorii duce la modificări ale răspunsului imun și suprimă activarea anormală a cascadei inflamatorii în boli precum psoriazisul (Figura 1) . În modelele murine, tofacitinib a suprimat expresia receptorilor IL-23, IL-17A, IL-17F și IL-22 atunci când celulele T au fost stimulate cu citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-6 și IL-23 . Inhibarea expresiei receptorilor IL-23 are ca rezultat suprimarea diferențierii celulelor Th17, care este un factor cheie de conducere în patogeneza psoriazisului . În plus, inhibarea de către tofacitinib a IL-15 poate juca un rol important în tratarea psoriazisului, deoarece IL-15 este puternic exprimat cu activitate de legare sporită în leziunile psoriazice și asociată cu o rezistență crescută la apoptoza keratinocitelor . Ruxolitinib acționează prin inhibarea căilor JAK1 și JAK2 prin blocarea fosforilării STAT3 datorată IL-6, IL-12 sau IL-23, rezultând suprimarea diferențierii celulelor patogene Th17 . Aceasta duce la o scădere dependentă de doză a producției de IL-17, IL-20 și IL-22. În plus, suprimarea fosforilării STAT3 reduce expresia IFN, care este unul dintre cei mai puternici activatori ai funcției proinflamatorii a keratinocitelor. Într-un studiu realizat de Fridman și colab., aplicarea topică a ruxolitinibului la modelele murine a redus infiltrarea limfocitară, a inhibat acantoza și a suprimat producția de IL-22 indusă de IL-23 intradermic . Inhibitorii JAK acționează pe mai multe linii celulare care contribuie la manifestările clinice ale psoriazisului .

4. Tofacitinib în psoriazis

Tofacitinib, un inhibitor JAK1 și JAK3, a fost supus celor mai ample studii clinice privind inhibitorii JAK în tratamentul psoriazisului . Într-un proces de fază i de escaladare a dozei de către Boy și colab., un ciclu de 14 zile de tofacitinib oral 5 mg de două ori pe zi b.I.d., 10 mg b.I.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.I.d., 50 mg b.I.d. și 60 mg o dată pe zi (q.d.) a fost administrat la 59 de pacienți cu psoriazis ușor până la moderat . În ziua 14, anchetatorii au descoperit că fiecare grup de doze de tofacitinib, cu excepția a 5 mg b.i.d. a avut o îmbunătățire dependentă de doză în media celor mai mici pătrate (LSM) a modificării procentuale a scorului sum severității leziunii psoriazice (PLSS) comparativ cu grupul placebo () . Trei dintre cei opt pacienți care au primit tofacitinib 50 mg au avut scoruri PLSS de 0 până în ziua 14 față de scorurile inițiale de 4-6. În ziua 14, îmbunătățirea scorului de evaluare globală a medicului (PGA), definit ca „aproape clar” sau „clar” și o îmbunătățire a scorului PGA în 2 puncte, la pacienții cărora li s-a administrat 50 mg de două ori pe zi, a fost mai mare decât în grupul placebo (). Dintre probele de biopsie cutanată obținute, s-au observat îmbunătățiri histologice marcate la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 30 mg b.i.d. în comparație cu valoarea inițială, în timp ce biopsiile lezionale din grupul placebo au prezentat modificări minime sau deloc comparativ cu valoarea inițială. Dintre cele 16 evenimente adverse la 10 pacienți din cadrul acestui studiu, durerile de cap () și greața () au fost cele mai frecvente și toate reacțiile adverse suspectate legate de tratament au fost considerate ușoare. Un pacient a avut o evoluție moderată a psoriazisului. Dintre studiile de laborator efectuate, Boy și colab. a raportat colesterol total crescut, colesterol lipoproteic cu densitate scăzută și trigliceride în grupurile de tratament în comparație cu grupul placebo .

într-un studiu de fază IIb de 12 săptămâni, Papp și colab. a descris eficacitatea și siguranța tofacitinibului oral 2 mg b. i. d., 5 mg b.i. d.sau 15 mg b.i. d .la 197 pacienți cu psoriazis moderat până la sever. Papp și colab. indicele de suprafață și severitate al psoriazisului (PASI) raportat 75 rate de răspuns de 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) și 66,7% (15 mg; ) față de 2,0% în grupul placebo în săptămâna 12 . Mai mulți pacienți cu răspuns PASI 75 au fost observați în toate grupurile de tratament încă din săptămâna 4 și s-au menținut până în săptămâna 12 comparativ cu pacienții cu placebo ( to ). Infecțiile tractului respirator superior, nazofaringita și cefaleea au fost cele mai frecvente efecte adverse raportate de grupul de pacienți. Trei pacienți au prezentat cinci evenimente adverse grave, inclusiv angină pectorală, pielonefrită, urosepsis și fibrilație atrială. Cu toate acestea, studiul nu a specificat dacă aceste evenimente au fost legate de tratament. Întreruperea din studiu a fost raportată la 2,0%, 4,1% și 6.1% dintre pacienții din grupurile de 2, 5 și 15 mg de două ori pe zi față de 6, 0% dintre pacienții din grupul placebo. Creșterea creatininei serice (media de 0,04 mg dL−1) în grupul de 15 mg B.i.d. în săptămâna 12, comparativ cu valoarea inițială. Un caz de creștere a alanin aminotransferazei mai mare de 2,5 ori limita superioară a normalului a fost documentat în grupul de 15 mg b.i.d. Tratamentul cu Tofacitinib a fost asociat cu scăderi ușoare, dependente de doză, ale hemoglobinei de 0,15, 0,20, 0,14 și 0,71 g dL-1 pentru grupurile placebo și tofacitinib 2, 5 și, respectiv, 15 mg b.i.d. în săptămâna 12 . În plus, numărul mediu absolut de neutrofile a scăzut la doze mai mari de tofacitinib, cu o scădere medie maximă de 0,9 XCT 103 mm−3 la pacienții cărora li s-a administrat 15 mg de două ori pe zi în săptămâna 4. Cu toate acestea, aceste valori au început să revină la valorile inițiale din săptămânile 4 până la 8 .

în aceeași cohortă de studiu, Mamolo și colab. a descris rezultatele raportate de pacient ale acestor 197 de pacienți cu psoriazis moderat până la sever prin șase chestionare pentru pacienți . În săptămâna 12, autorii au raportat modificări mai mari ale LSM față de valoarea inițială pentru indexul calității vieții dermatologice, scorul severității mâncărimii și componenta mentală a chestionarului short form-36 pentru toate brațele active față de placebo () . Un total de 35, 1%, 38, 5% și 74, 4% dintre pacienții din grupurile de 2, 5 și respectiv 15 mg au raportat „clar” sau „aproape clar” la evaluarea globală a psoriazisului față de 2, 9% pentru grupul placebo ( pentru toate dozele) . Tofacitinib a îmbunătățit atât rezultatele raportate de medic, cât și de pacient.

Tofacitinib a fost, de asemenea, utilizat ca o formulare topică. Într-un studiu de fază IIA controlat de vehicul care studiază o formulare topică de unguent tofacitinib, Ports și colab. au raportat datele la 71 pacienți cu psoriazis ușor până la moderat tratați cu tofacitinib 2% unguent 1 b.i.d. față de tofacitinib 2% unguent 2 b.i.d. timp de 2 săptămâni într-o singură zonă de tratament fixă de 300 cm2 care conține o placă țintă . Acest studiu a observat o îmbunătățire a scorului de severitate a plăcii țintă (TPSS) în săptămâna 4 pentru unguent 1 (LSM-54,4%) față de vehiculul 1 (lsm-41,5%; o singură față 90% limită superioară de încredere < 0), dar nu pentru unguent 2 (LSM-24,2%) față de vehiculul 2 (LSM-17,2%; o față 90% limita superioară de încredere > 0). Concentrațiile sistemice (>0, 100 ng mL−1) au fost detectate la 12 (60%) din 20 de pacienți care au primit unguent 1 pentru cel puțin un moment de timp, comparativ cu 6 (26%) din 23 de pacienți care au primit unguent 2. Cu toate acestea, aceste concentrații serologice au fost de 40 de ori mai mici decât concentrația sistemică obținută la cea mai mică doză orală testată (2 mg b.i.d.) . Un total de 25 din 71 de pacienți au raportat efecte adverse; toți au fost clasificați ca fiind ușori sau moderați. Rinofaringita () și infecțiile tractului urinar () au fost cele mai frecvente . Studiile clinice care testează tofacitinib administrat oral sau local pentru psoriazis au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a simptomelor la pacienții cu psoriazis în comparație cu omologii lor placebo.

există mai multe studii de fază III (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 și NCT01815424) care studiază eficacitatea și siguranța tofacitinibului la pacienții cu psoriazis . Un studiu de fază III (NCT01241591) a comparat administrarea orală cu facitinib 5 mg sau 10 mg de două ori pe zi. comparativ cu etanercept 50 mg de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni pentru pacienții cu psoriazis moderat până la sever, iar rezultatele sunt în așteptare la momentul redactării acestei lucrări. Două studii de fază IIa (NCT01246583 și NCT00678561) și un studiu de fază IIb (NCT01831466) de unguente tofacitinib sunt în curs de desfășurare, de asemenea. Studii suplimentare de fază III (NCT01519089, NCT01976364 și NCT01877668) examinează eficacitatea și siguranța tofacitinibului la pacienții cu PsA. Un studiu de fază III (NCT01882439) a început recrutarea participanților pentru tofacitinib la pacienții cu PsA cu răspuns inadecvat la cel puțin un inhibitor TNF.

5. Ruxolitinib în psoriazis

Ruxolitinib, un inhibitor JAK1 și JAK2, a fost studiat în principal ca un unguent topic pentru psoriazis ușor până la moderat și a fost comparat cu alte terapii topice, care includ steroizi topici și calcipotrienă topică . Într-un studiu de fază II, Punwani și colab. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Leziunile au fost evaluate prin Scorul total al leziunii (0-12), care a fost un compozit al scorurilor leziunii țintă pentru eritem, scalare și grosime, fiecare evaluat pe o scară de la 0 la 4. În ziua 28, scorurile totale ale leziunilor au fost relativ similare cu cele ale vehiculelor la pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib 0,5% cremă, în timp ce scorurile totale ale leziunilor au scăzut cu 53% și 54% la pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib 1,0% cremă Q.d. și, respectiv, ruxolitinib 1,5% cremă b.i.d., față de 32% și 32% la pacienții din cohortele lor de vehicule respective ( și 0,056, resp.). Autorii au remarcat, de asemenea, că debutul efectului și eficacitatea ruxolitinib 1,5% cremă b.i.d. a fost comparabilă cu cea a calcipotrienei topice și a betametazonei dipropionat. Concentrațiile plasmatice medii de ruxolitinib pentru 0, 5%, 1, 0% și 1, 5% cremă au fost,, și nmol L−1, toate acestea fiind cu mult sub concentrația plasmatică determinată a fi activă din punct de vedere farmacologic, ceea ce sugerează că este puțin probabil ca preparatele topice de ruxolitinib să producă efecte adverse sistemice. Reacțiile Adverse incluzând înțepături, mâncărimi, iritații, durere, uscăciune, exfoliere și/sau roșeață la locul de aplicare au fost toate ușoare și raportate la 6 (20%) dintre leziunile tratate cu ruxolitinib, 5 (28%) dintre leziunile tratate cu vehicul, 2 (33%) dintre leziunile tratate cu calcipotrienă și 2 (40%) dintre leziunile tratate cu betametazonă .

într-un studiu la care face referire Ortiz-Ibanez și colab., 200 de pacienți cu psoriazis ușor până la moderat au fost împărțiți în 3 grupuri de tratament cărora li s-a administrat ruxolitinib topic în doze de 0,5%, 1% și 1.5% cremă timp de 3 luni într-un studiu de fază IIb controlat cu vehicule (publicarea primară a rezultatelor studiului nu este încă în literatură) . În cohorta de 1% cremă, îmbunătățirea medie a PASI a fost de 40% față de 1% cu placebo. Iritația locală a fost citată ca fiind cea mai frecventă reacție adversă, iar infecțiile respiratorii au fost raportate la 6,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat ruxolitinib 1,0% Cremă față de 2% dintre pacienții din grupul placebo . Dintre primele studii clinice disponibile, ruxolitinib poate fi un agent promițător pentru tratamentul topic al psoriazisului. Un studiu clinic al ruxolitinib într-un studiu de fază (NCT00617994) este în curs de desfășurare.

6. Alți inhibitori Jak

există doi inhibitori jak suplimentari în curs de investigare pentru tratamentul psoriazisului moderat până la sever . ASP015 K, un inhibitor selectiv al JAK3, a fost supus unui studiu de fază IIa de creștere a dozei (NCT01096862) la un grup de 124 de pacienți cu psoriazis moderat până la sever (vezi http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, un inhibitor JAK1 și JAK3, este examinat într-un studiu de fază IIb cu doze variind (NCT01490632) la 240 de pacienți cu psoriazis moderat până la sever (vezi http://www.clinicaltrials.gov). Inhibitori jak suplimentari au fost dezvoltați ca terapii potențiale pentru psoriazis, cum ar fi VX-509 și R-348, dar nu există studii clinice documentate care să examineze acești agenți la pacienții cu psoriazis .

7. Discuție

inhibitorii JAK din studiile de fază incipientă au produs o îmbunătățire clinică semnificativă a psoriazisului în comparație cu grupurile placebo. Aceste constatări arată că semnalizarea citokinelor prin calea JAK este un factor important în patogeneza psoriazisului . Calea JAK este implicată în semnalizarea intracelulară care afectează diferite citokine, care propagă o gamă largă de efecte în aval. Inhibitorii JAK în curs de investigare vizează unul sau mai mulți membri ai familiei JAK. Mecanismul lor de acțiune implică inhibarea țintită a componentelor din amonte și din aval ale căilor proinflamatorii în psoriazis, iar aceste medicamente reprezintă o clasă promițătoare de agenți pentru tratamentul psoriazisului.

Tofacitinib și ruxolitinib sunt cei doi inhibitori JAK care au fost studiați cel mai mult în psoriazis. Tofacitinibul, studiat atât ca administrare orală, cât și topică, a fost supus celor mai extinse teste clinice de până acum, cu studii clinice de fază III în curs de desfășurare, probabil finalizate la momentul publicării acestui manuscris. Studiile clinice de fază I și II cu tofacitinib, un inhibitor JAK1 și JAK3, au raportat o îmbunătățire dependentă de doză la pacienții cu psoriazis în comparație cu grupurile placebo . Ruxolitinib, un inhibitor JAK1 și JAK2, a fost studiat exclusiv ca o formulare topică pentru tratamentul psoriazisului ușor până la moderat. Studiile au raportat că ruxolitinib este o terapie topică eficace, cu expunere sistemică limitată. Concentrațiile plasmatice ale ruxolitinibului la pacienții cărora li s-au administrat medicamente topice au fost mai mici de 1% din concentrațiile necesare pentru activitatea sistemică la voluntarii sănătoși, sugerând că ruxolitinibul inhibă local factorii de propagare a psoriazisului, mai degrabă decât prin efecte sistemice . Având în vedere problemele asociate cu agenții vizați care necesită administrare invazivă în psoriazis, calea de administrare neinvazivă a inhibitorilor JAK este un atribut favorabil al acestor medicamente. Datele discutate aici sugerează că inhibitorii JAK reprezintă o alegere importantă în armamentariul actual al terapiilor pentru psoriazis.

datorită gamei largi de ținte din aval pe care inhibarea JAK le afectează, s-au ridicat îngrijorări că inhibitorii JAK pot afecta capacitatea organismului de a lupta împotriva infecțiilor, precum și de a modifica dezvoltarea și funcția hematopoietică . Deși profilurile de siguranță ale tofacitinib și ruxolitinib au fost acceptabile în studiile de fază timpurie, există încă îngrijorare pentru efectele secundare necunoscute pe termen lung cu aceste medicamente . Dintre studiile care au investigat tofacitinib, infecțiile tractului respirator superior, durerile de cap și greața ușoară au fost citate ca fiind cele mai frecvente efecte adverse experimentate de pacienți . Papp și colab. remarcat faptul că rata și tipul de efecte adverse între grupurile de tratament și placebo au fost relativ similare . Siguranța tofacitinibului a fost studiată mai mult în studiile de fază pentru pacienții cu PR, iar profilurile reacțiilor adverse au fost similare cu cele raportate la pacienții cu psoriazis . Pe baza modelelor murine, a existat, de asemenea, îngrijorare pentru posibila reactivare a tuberculozei și a altor infecții latente cu utilizarea tofacitinibului . Deși nu au fost raportate cazuri de tuberculoză la pacienții cu psoriazis tratați cu tofacitinib, au fost raportate cazuri de tuberculoză în studiile de fază pentru pacienții cu PR . Tratamentul cu Tofacitinib a fost asociat cu scăderi dependente de doză ale numărului mediu de neutrofile și ale hemoglobinei. Cu toate acestea, aceste modificări nu au necesitat intervenție și numărul de sânge s-a normalizat în perioada de tratament . La pacienții selectați tratați cu tofacitinib s-au observat, de asemenea, creșteri ale valorilor medii ale colesterolului lipoproteic cu densitate mică, colesterolului lipoproteic cu densitate mare, colesterolului total, trigliceridelor și transaminazelor . Manifestarea acestor modificări serice este neclară și sunt necesare investigații suplimentare pentru a determina dacă este necesară o intervenție. Pacienții tratați cu ruxolitinib au prezentat în principal reacții adverse localizate . Acest lucru s-a datorat probabil absorbției sistemice minime pe baza nivelurilor medii ale medicamentului seric. Punwani și colab. de asemenea, a remarcat faptul că pacienții tratați cu unguent ruxolitinib au avut mai puține efecte adverse decât pacienții tratați cu aplicațiile vehicul, calcipotriene sau betametazonă, susținând profilul de siguranță al ruxolitinibului . Deși profilurile de siguranță atât ale tofacitinibului, cât și ale ruxolitinibului par promițătoare în cazul utilizării pe termen scurt, rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece aceste constatări nu pot confirma siguranța lor în cazul utilizării pe termen lung. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina profilul lor de siguranță pe termen lung. Constatările din studiile care examinează inhibitorii JAK în alte boli mediate imun ne pot ghida înțelegerea acestor agenți la pacienții cu psoriazis.

inhibitorii JAK au fost studiați extensiv în alte afecțiuni inflamatorii cronice, cum ar fi PR și UC . Tofacitinib a fost cel mai studiat inhibitor JAK în domeniul bolilor inflamatorii, în special în RA. Este o opțiune de tratament eficace, fie ca monoterapie, fie în asociere cu metotrexat, la pacienții cu RA moderată până la severă . De interes special, tofacitinib a obținut un răspuns clinic semnificativ la pacienții care au fost refractari la tratamente precum monoterapia cu metotrexat, medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD) sau inhibitori de TNF în studiile clinice de fază II și de fază III . Într-un proces de fază III de 12 luni, van Vollenhoven și colab. a raportat tratamentul a 717 pacienți cu PR în doze stabile de metotrexat și cărora li s-au administrat tofacitinib 5 mg B.i.d., tofacitinib 10 mg b.i.d., adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni sau placebo . Autorii au descoperit că ratele de răspuns clinic au fost mai bune decât placebo (28,3%) la pacienții cărora li s-a administrat tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) și adalimumab (47,2%; pentru toate comparațiile), indicând nu numai că tofacitinib produce o îmbunătățire semnificativă clinic a simptomelor RA, dar realizează și o rată de răspuns similară numeric ca adalimumab . Tofacitinib este studiat în studii clinice pentru tratamentul artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, dermatitei atopice și keratoconjunctivitei sicca. Studiile clinice privind ruxolitinib la pacienții cu PR și alopecia areata severă sunt în curs de desfășurare. Experiența clinică cu aceste opțiuni terapeutice în bolile inflamatorii, cum ar fi RA și UC, a ghidat calea pentru utilizarea lor potențială ca agenți pentru psoriazis.

8. Concluzii

inhibitorii JAK sunt terapii noi, promițătoare în psoriazis și au profiluri de siguranță diferite de medicamentele sistemice orale tradiționale existente sau medicamentele biologice. Dintre inhibitorii JAK studiați pentru psoriazis, tofacitinib a fost studiat cel mai extensiv, iar rezultatele studiului de fază III (NCT01241591) care compară tofacitinib cu etanercept sunt în așteptare . RUXOLITINIB, ASP015 K și LY3009104 se numără printre ceilalți inhibitori JAK studiați pentru utilizare clinică. În general, inhibitorii JAK reprezintă o nouă clasă de tratamente eficiente pentru reducerea severității bolii și îmbunătățirea calității vieții în rândul pacienților cu psoriazis.

abrevieri

Conflict de interese

April W. Armstrong servește ca investigator și/sau consultant pentru AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck și Pfizer. Leeyen Hsu nu are un conflict de interese real sau perceput.