Intrare OMIM – # 177200 – sindromul LIDDLE 1; LIDLS1

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece sindromul Liddle-1 (LIDLS1) este cauzat de mutația heterozigotă a genei SCNN1B (600760), care codifică subunitatea beta a canalului de sodiu epitelial renal (ENaC), pe cromozomul 16p12.

sindromul Liddle este o tulburare dominantă autosomală caracterizată prin hipertensiune arterială sensibilă la sare, hipokaliemie, alcaloză metabolică și suprimarea activității reninei plasmatice și a secreției de aldosteron (rezumat de Yang și colab., 2014).

eterogenitatea genetică a sindromului Liddle

sindromul Liddle-2 (618114) este cauzată de mutația genei SCNN1G (600761), care codifică subunitatea gamma ENaC. Sindromul Liddle-3 (618126) este cauzat de mutația genei SCNN1A (600228), care codifică subunitatea alfa ENaC.

Hanukoglu și Hanukoglu (2016) au oferit o analiză detaliată a familiei genei ENaC, inclusiv structura, funcția, distribuția țesuturilor și bolile moștenite asociate.

Liddle și colab. (1963) a descris hipertensiunea asociată cu alcaloză hipokalemică care nu s-a datorat hiperaldosteronismului, ci mai degrabă unei particularități tubulare renale. Trei generații au fost afectate, fără o transmisie cunoscută de la bărbat la bărbat. Botero-Velez și colab. (1994) a furnizat o urmărire a cazului index. Avea 16 ani în 1960 când a fost studiată de Liddle și colab. (1963) și s-a constatat că are hipertensiune arterială și alcaloză metabolică hipokalemică. Un frate și o soră, în vârstă de 14 și, respectiv, 19 ani, au avut aceleași anomalii. Faptul că excreția lor urinară de aldosteron a fost scăzută, chiar și în timpul unei diete cu conținut scăzut de sodiu, a exclus aldosteronismul primar. Ingestia sau hipersecreția altor mineralocorticoizi a fost exclusă prin constatarea unor rapoarte ridicate de sodiu la potasiu în salivă și transpirație, lipsa efectului spironolactonei asupra excreției electrolitice și hipertensiunii arteriale și excreția urinară normală a metaboliților glucocorticoizi. Insuficiența renală s-a dezvoltat în cele din urmă în proposita, care a primit un transplant renal cadaveric în 1989, după care tulburarea ei s-a rezolvat odată cu normalizarea răspunsurilor aldosteronului și reninei la restricția de sare.

studii de Rodriguez și colab. (1981), Wang și colab. (1981), Nakada și colab. (1987), iar alții au confirmat descrierea originală a Liddle și colab. (1963) și a demonstrat că amilorida și triamterenul, dar nu spironolactona, au fost tratamente eficiente pentru hipertensiune și hipokaliemie la pacienții cu acest sindrom, atâta timp cât aportul alimentar de sodiu a fost restricționat. Gardner și colab. (1971) și Wang și colab. (1981) a constatat un aflux sporit de sodiu în celulele roșii la pacienții cu sindrom Liddle, dar nu a existat o creștere generalizată a permeabilității membranei celulare la sodiu.

Hansson și colab. (1995) a descris o rudă afro-americană (K242) cu sindromul Liddle în care probandul era o fată de 11 ani care avea tensiune arterială crescută de la vârsta de 18 luni. De asemenea, a prezentat hipokaliemie și a suprimat activitatea reninei plasmatice și concentrația de aldosteron. Hipertensiunea ei a fost rezistentă la tratament, dar în cele din urmă s-a îmbunătățit pe triamteren împreună cu o dietă scăzută de sodiu. Fratele ei în vârstă de 13 ani, afectat în mod similar, a fost, de asemenea, tratat cu succes cu triamteren și dietă cu conținut scăzut de sare. Mama lor, care fusese diagnosticată cu hipertensiune arterială severă și hipokaliemie la vârsta de 15 ani, a suferit un accident vascular cerebral la vârsta de 21 de ani, ceea ce a lăsat-o cu o ușoară slăbiciune reziduală pe partea dreaptă.

Tamura și colab. (1996) a restudiat 2 frați japonezi cu sindrom Liddle care au fost raportați inițial de Matsui și colab. (1976) la vârsta de 17 și 21 de ani. Un frate a avut insuficiență renală cronică din cauza nefrosclerozei și a fost hemodializat la vârsta de 37 de ani. Celălalt frate lua medicamente antihipertensive la vârsta de 41 de ani și avea un fiu afectat de 17 ani. Mama fraților a avut antecedente de hipertensiune arterială și a fost hemodializată pentru insuficiență renală cronică înainte de moartea ei la vârsta de 72 de ani. În plus, 2 surori au avut, de asemenea, hipertensiune arterială cu concentrație scăzută de aldosteron plasmatic, deși nu au fost hipokalemice. Tamura și colab. (1996) a remarcat că hipokaliemia nu este o constatare universală în rândul persoanelor afectate, așa cum s-a observat în pedigree-ul original Liddle (Botero-Velez și colab., 1994).

Findling și colab. (1997) a raportat o rudă mare (K176) în care 8 membri ai familiei vii și 2 decedați aveau sindromul Liddle. Probandul era o fată de 16 ani care a fost diagnosticată cu hipertensiune arterială la vârsta preșcolară, cu tensiuni arteriale cuprinse între 136/114 și 142/100 mmHg. Examinarea a evidențiat hipertensiune arterială ușoară intermitentă și hipokaliemie, precum și activitate scăzută a reninei plasmatice și niveluri de aldosteron. A existat un istoric familial de hipertensiune arterială cu debut precoce la mama ei și la 2 mătuși materne, dintre care 1 a avut un infarct miocardic la vârsta de 44 de ani; încă 2 mătuși materne au avut hipertensiune arterială legată de sarcină. Bunicul matern al probandului a murit din cauza complicațiilor bolii cardiovasculare hipertensive la 70 de ani, iar mama sa a avut o lungă istorie de hipertensiune arterială și a murit de un accident vascular cerebral la 90 de ani. Cel mai tânăr membru al familiei afectat avea 2 ani și avea presiuni sanguine peste percentila 90 pentru vârstă și sex; activitatea reninei plasmatice și nivelul aldosteronului erau sub limitele de detecție. Autorii au remarcat variabilitatea severității hipertensiunii și hipokaliemiei în acest gen și au sugerat că sindromul Liddle poate fi subdiagnosticat în rândul pacienților cu hipertensiune arterială esențială ușoară.

Jeunemaitre și colab. (1997) a raportat o familie în care o mamă și cei 3 fii ai ei aveau sindromul Liddle și o mutație heterozigotă în gena SCNN1B. Toți cei 4 pacienți au prezentat hipertensiune arterială moderată până la severă cu debut precoce, precum și hipokaliemie ușoară și niveluri suprimate de renină și aldosteron plasmatic. Administrarea amiloridei de 10 mg / zi timp de 2 luni a normalizat tensiunea arterială și concentrațiile plasmatice de potasiu ale tuturor celor 4 pacienți, în timp ce nivelurile plasmatice și urinare de aldosteron au rămas scăzute. Un model similar a fost observat după 11 ani de urmărire. Multe dintre rudele mamei au avut accident vascular cerebral sau moarte subită înainte de vârsta de 60 de ani.

recenzii

Scheinman și colab. (1999) a oferit o revizuire cuprinzătoare a tulburărilor genetice ale transportului renal de electroliți. Fiecare dintre sindroamele analizate a demonstrat puterea tehnicilor moleculare și genetice în definirea fiziopatologiei subiacente a bolii umane. Abordarea genei candidate a fost aplicată direct în exemplul sindromului Liddle și pseudohipoaldosteronismului de tip I (264350).

anomaliile clinice la persoanele cu sindrom Liddle pot fi corectate printr-o dietă săracă în sare plus antagoniști ai canalului epitelial de sodiu al nefronului distal, dar nu sunt ameliorați de antagoniștii receptorului mineralocorticoid. Aceste caracteristici au sugerat că hipertensiunea arterială la acești pacienți rezultă din reabsorbția excesivă de sodiu în rinichi. Botero-Velez și colab. (1994) a sugerat că activarea constitutivă a oricărei componente a complexului canalului de sodiu epitelial sau activarea constitutivă a receptorului mineralocorticoid, în special în tubul colector, ar putea explica sindromul.

Snyder și colab. (1995) a investigat mecanismul prin care trunchierea terminusului C al subunităților beta și gamma modifică funcția canalului de sodiu epitelial renal. Ei au identificat un motiv conservat în capătul C al tuturor celor 3 subunități ale canalului de sodiu care, atunci când a fost mutat, a reprodus efectul trunchiurilor Liddle. Mai mult, atât trunchierea terminalului C, cât și mutația motivului C-terminal conservat au crescut expresia suprafeței proteinelor himerice care conțin capătul C al subunității beta. Astfel, prin ștergerea unui motiv conservat, mutațiile din sindromul Liddle au crescut numărul de canale de sodiu din membrana apicală, ceea ce crește absorbția renală a sodiului și creează o predispoziție la hipertensiune.

în studiile privind ovocitele Xenopus, Abriel și colab. (1999) a demonstrat că supraexprimarea tipului sălbatic NEDD4 (602278) împreună cu canalul epitelial de sodiu (ENaC) a inhibat activitatea canalului. Aceste efecte au fost dependente de prezența motivelor pi C-terminale ale ENaC, iar modificările activității canalului s-au datorat în întregime modificărilor numărului ENaC la nivelul membranei plasmatice. Abriel și colab. (1999) a concluzionat că NEDD4 este un regulator negativ al ENaC și a sugerat că pierderea locurilor de legare NEDD4 în ENaC observate în sindromul Liddle ar putea explica creșterea numărului de canale la suprafața celulei, creșterea resorbției de sodiu de către nefronul distal și, prin urmare, hipertensiunea.

Baker și colab. (1998) a măsurat diferența de potențial transnasal la 3 frați cu sindrom Liddle dovedit genetic, sora lor neafectată și 40 de controale normotensive. Creșterea activității canalului de sodiu epitelial cu creșterea reabsorbției de sodiu în tubul distal renal este baza hipertensiunii arteriale în sindromul Liddle. Măsurătorile efectuate la pacienți au reprezentat prima demonstrație in vivo a activității crescute a canalelor de sodiu în sindromul Liddle. Măsurătorile diferenței de potențial nazal ar trebui să ofere un test clinic simplu pentru sindromul Liddle.

în studiile pedigreei extinse a familiei raportate inițial de Liddle și colab. (1963), Botero-Velez și colab. (1994) a demonstrat moștenirea autosomală dominantă cu mai multe cazuri de transmitere de la bărbat la bărbat.

în studiile înrudite descrise inițial de Liddle și colab. (1963), Shimkets și colab. (1994) a demonstrat legătura completă a tulburării cu gena care codifică subunitatea beta a canalului de sodiu epitelial pe cromozomul 16.

în membrii afectați ai familiei descrise inițial de Liddle și colab. (1963), Shimkets și colab. (1994) a identificat un codon de oprire prematură (R564X; 600760.0001) în subunitatea beta a canalului de sodiu epitelial renal care a trunchiat capătul C citoplasmatic al proteinei. Analiza subiecților cu tulburare de la 4 kindreds suplimentare au demonstrat fie încetarea prematură sau mutații frameshift în același domeniu C-terminal. (Evaluarea clinică a 1 dintre aceste tipuri a fost raportată anterior de Gardner și colab. (1971).)

la o mamă afro-americană și 2 copii (k242 înrudiți) cu sindromul Liddle, Hansson și colab. (1995) a analizat ultimul exon de codificare al genelor SCNN1B și SCNN1G de către SSCP și a identificat heterozigozitatea pentru o mutație missense în SCNN1B (P616L; 600760.0002) care s-a separat complet de boală în familie și nu a fost găsită în 1.000 de controale. Deoarece analiza haplotipului a arătat că mutația a apărut de novo la mamă, autorii au concluzionat că absența istoricului familial nu ar trebui utilizată pentru a exclude diagnosticul sindromului Liddle la pacienții aparent sporadici.

în 4 sibs afectați și fiul a 1 dintre sibs dintr-o familie japoneză cu sindrom Liddle, Tamura și colab. (1996) a secvențiat capătul carboxil al genelor SCNN1B și SCNN1G și a identificat heterozigozitatea pentru o mutație missense în SCNN1B (Y618H; 600760.0004) care s-a separat de boală.

într-o familie mare (K176) cu sindromul Liddle, Findling și colab. (1997) subunități ecranate ale canalului de sodiu epitelial sensibil la amilorură renală și au identificat o inserție 1-bp în gena SCNN1B (600760.0005) care s-a separat complet de boală și nu a fost găsit în mai mult de 750 de controale. Observând variabilitatea clinică prezentată în această familie, autorii au concluzionat că hipertensiunea arterială susținută și hipokaliemia nu sunt obligatorii în rândul pacienților care poartă mutații care cauzează sindromul Liddle. În plus, aldosteronul urinar scăzut de 24 de ore și/sau un răspuns Blunt al aldosteronului plasmatic la cosintropină au permis separarea completă și precisă a membrilor familiei afectate și neafectate, sugerând că acestea ar fi teste utile pentru excluderea diagnosticului.

la o mamă și 3 fii cu sindrom Liddle, Jeunemaitre și colab. (1997) a identificat heterozigozitatea pentru o deleție de 32-bp în gena SCNN1B (600760.0006).

la membrii afectați ai unei familii japoneze de 3 generații cu sindrom Liddle, Inoue și colab. (1998) a identificat heterozigozitatea pentru o mutație missense în gena SCNN1B (P615S; 600760.0007).

la o mamă și o fiică japoneză cu sindrom Liddle, Furuhashi și colab. (2005) a identificat heterozigozitatea pentru o mutație missense în SCNN1B (P616R; 600760.0008).